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疾患関連ミスセンス変異によるタンパク質安定性の喪失

研究課題

研究課題/領域番号 17790226
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 人類遺伝学
研究機関京都大学 (2007)
国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター) (2005-2006)

研究代表者

矢口 浩子  京都大学, 医学研究科, 研究員 (60373403)

研究期間 (年度) 2005 – 2007
研究課題ステータス 完了 (2007年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2007年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2006年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2005年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
キーワードミスセンス変異 / MEN1 / タンパク質分解
研究概要

多内分泌腺腫瘍症1型(MEN1)の原因遺伝子MEN1は癌抑制遺伝子であり、これまでにMEN1患者において、停止コドンを生じるナンセンス変異だけではなく、1アミノ酸置換のみを生じるミスセンス変異が多数報告されている。我々は、MEN1疾患関連ミスセンス変異をもつMEN1遺伝子産物meninが、ユビキチンプロテアソーム系で速やかに分解されることにより、機能喪失へと至ることをこれまでに見いだした。そこで、疾患関連ミスセンス変異によるタンパク質安定性の喪失のメカニズムを明らかにすることを目的として、疾患関連ミスセンス変異をもつmeninをもちいて、変異タンパク質安定性に関与する新規因子の同定を行った。FLAG-tagをつけたmeninの変異型タンパクを、HEK293T細胞に発現させ、免疫沈降法を用いて変異型タンパク質に特異的に結合するような因子の探索をMALDITOF-MSによる解析により試みた。heat shock proteins、またheat shock proteins関連分子との特異的な結合が確認されたが、新規因子の同定には至らなかった。この結果は疾病関連変異型タンパク質が、アミノ酸置換により構造が変化することで不安定になり、ユビキチンプロテアソーム系で検出・処理されていることを示唆している。また自己免疫疾患に関連するミスセンス変異について、変異タンパク質の安定性を検討したところ、野生型のタンパク質と安定性の差を示さない、という結果が得られ、この変異により、このタンパク質の機能そのものを阻害していることが示唆される。このように、疾病関連ミスセンス変異により生じる事象は、主に、安定性の喪失と、機能の喪失の二つに分類されることがわかる。以上より、疾患関連のミスセンス変異が得られた際は、まず、タンパク質安定性の喪失を検討することが、迅速なタンパク質の機能同定につながることが提示された。

報告書

(3件)
  • 2007 実績報告書
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 1件)

  • [雑誌論文] Foxp3 controls regulatory T cell function via interacting with AML1/Runx12007

    • 著者名/発表者名
      Masahiro Ono
    • 雑誌名

      Nature 446

      ページ: 685-689

    • 関連する報告書
      2007 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Detection of APC gene deletion by double competitive polymerase chain reaction in patients with familial adenomatous polyposis2006

    • 著者名/発表者名
      Maho Takahashi
    • 雑誌名

      Int. J. Oncol. 29(2)

      ページ: 413-421

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] A whole MENl gene a deletion flanked by Alu repeats in a family with multiple endocrine neoplasia type 12006

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Fukuuchi
    • 雑誌名

      Jpn. J. Clin. Oncol. 36(11)

      ページ: 739-744

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Coactivator-associated arginie methyltransferase 1, CARM1, affects pre-mRNA splicing in an isoform-specific manner2005

    • 著者名/発表者名
      Naganari Ohkura
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 280(32)

      ページ: 28927-28935

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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