肝前駆細胞異常は肝細胞癌発癌の原因となっているか

• 研究課題/領域番号: 17790250
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究部)
• 研究代表者: 田口 健一 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究部), 研究員 (40325527)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円); 2006年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2005年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
• キーワード: 肝細胞癌 / 肝前駆細胞 / 前癌病変 / ヘリング管 / 免疫蛍光

研究概要

肝前駆細胞は門脈域周囲のヘリング管と小葉内細胆管に存在し、多くの機能を持つ細胞とされる。この細胞は上皮型中間径フィラメントのcytokeratin19(CK19)やCK7、神経細胞接着分子(NCAM)を発現していると報告されている。近年肝細胞癌発癌においては肝細胞のみならず、この肝前駆細胞も発癌に関与しているという報告がなされた(Roskams 2006)。一方、肝細胞癌は周囲との境界が不明瞭で周囲肝細胞を置換性に発育するいわゆる早期肝細胞癌から脱分化と呼ばれる現象を経て進行癌へと進展する事がわかっている。前出のRoskamsらの報告では色々な分化度の肝細胞癌を用いてその検討を行っているため、どの段階でCK7やCK19を発現する形質が獲得されたかはわからないため、肝前駆細胞が肝細胞癌発癌に関与しているかは正確にはわからない。そこで肝前駆細胞からの発癌経路の存在の有無を検証するため、早期肝細胞癌である初期高分化肝細胞癌症例79例を対象にCK19の免疫組織化学を行った。早期高分化肝細胞癌においては従来報告されているような腫瘍細胞が5%以上CK19陽性を示す症例は存在しなかった。腫瘍組織内に残存する可能性のある胆管細胞(CK19陽性になる)との鑑別が厳密には困難であったため、腫瘍組織内に残存する門脈域から十分にはなれた位置にCK19陽性腫瘍細胞が存在する症例を改めてCK19陽性症例とすると陽性症例は79例中24例(30%)に見られた。そこでCK19陽性例と陰性例を比較するために臨床病理学的に検討したところ、背景となる肝臓組織で肝細胞不規則再生の所見の一つである多形化が見られる症例にCK19陽性症例が有意に多く見られた(p<0.01)。一方、Large cell dysplasiaや前癌病変とされるSmall cell dysplasiaが見られる肝臓にはCK19陽性症例はあまり認められない傾向が見られた(p<0.1)。これらの結果より、肝前駆細胞はいわゆる前癌病変からの発癌にはあまり関与せず、むしろ多形化が見られる肝臓において発癌の際に何らかの関与をしていることが推察される。現在更に検証を進める為に多重蛍光の系を確立している最中である。

研究成果

• [雑誌論文] 移植肝の病理small-for-size syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: 田口健一, 寺師貴啓, 相島慎一, 副島雄二, 武冨紹信, 前原喜彦, 恒吉正澄
  • 雑誌名: Frontiers in Gastroenterology 12・1 ページ: 56-59
• [雑誌論文] A specific peptide ligand for Grb7 signal transduction protein inhibits invasion and metastasis of pancreatic cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Pero S, Taguchi K, Shimada M, Mori M, Krag D, Arii S
  • 雑誌名: J Natl Cancer Inst 98・7 ページ: 491-498
• [雑誌論文] Loss of protein expression of hMLH1 and hMSH2 with double primary carcinomas of the stomach and colorectum. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, Taguchi K, Baba H, Endo K, Kohnoe S, Okamura T, Maehara Y
  • 雑誌名: Oncol Rep 16・1 ページ: 41-47
• [雑誌論文] Gastric mucin phenotype defines tumour progression and prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma : gastric foveolar type is associated with aggressive tumour behaviour. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aishima S, Kuroda Y, Nishihara Y, Taguchi K, Taketomi A, Maehara Y, Tsuneyoshi M
  • 雑誌名: Histopathology 49・1 ページ: 35-44
• [雑誌論文] Characteristic differences according to the cirrhotic pattern of advanced primary biliary cirrhosis : Macronodular cirrhosis indicates slow progression. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aishima S, Kuroda Y, Nishihara Y, Taguchi K, Yoshizumi T, Taketomi A, Maehara Y, Tsuneyoshi M
  • 雑誌名: Hepatol Res 36・3 ページ: 188-194
  • NAID: 10018640152
• [雑誌論文] High expression of insulin-like growth factor binding protein-3 is correlated with lower portal invasion and better prognosis in human hepatocellular carcinoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aishima S, Basaki Y, Oda Y, Kuroda Y, Nishihara Y, Taguchi K, Taketomi A, Maehara Y, Hosoi F, Maruyama Y, Fotovati A, Oie S, Ono M, Ueno T, Sata M, Yano H, Kojiro M, Kuwano M, Tsuneyoshi M
  • 雑誌名: Cancer Sci 97・11 ページ: 1182-1190
  • NAID: 10019376997
• [雑誌論文] Prognostic impact of cholangiocellular and sarcomatous components in combined hepatocellular and cholangiocarcinoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aishima S, Kuroda Y, Asayama Y, Taguchi K, Nishihara Y, Taketomi A, Tsuneyoshi M.
  • 雑誌名: Human Pathology 37 ページ: 283-291
• [雑誌論文] 肝炎ウイルス (2006)
  • 著者名/発表者名: 田口健一, 相島慎一, 恒吉正澄
  • 雑誌名: 日本臨床 62 ページ: 362-365
• [雑誌論文] Significance of the relationship between irregular regeneration and two hepatocarcinogenic pathways : "De novo" and so-called "dysplastic nodule-hepatocellular carcinoma" sequence. (2005)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Aishima S, Matsuura S, Terashi T, Nishiyama K, Shirabe K, Shimada M, Maehara Y, Tsuneyoshi M
  • 雑誌名: Journal of Surgical Oncology 92 ページ: 100-103
• [雑誌論文] 'Scirrhous' type hepatocellular carcinomas : a special reference to expression of cytokeratin 7 and hepatocyte paraffin 1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuura S, Aishima S, Taguchi K, Asayama Y, Terashi T, Honda H, Tsuneyoshi M
  • 雑誌名: Histopathology 47 ページ: 382-390
• [雑誌論文] 肝内胆管癌の病理組織、発現分子と予後予測 (2005)
  • 著者名/発表者名: 相島慎一, 黒田陽介, 西原雄之介, 田口健一, 恒吉正澄
  • 雑誌名: 肝胆膵 50 ページ: 839-844
• [雑誌論文] 混合型肝癌の病理組織像 (2005)
  • 著者名/発表者名: 相島慎一, 西原雄之介, 黒田陽介, 田口健一, 浅山良樹, 恒吉正澄
  • 雑誌名: 肝胆膵 50 ページ: 859-864