HTLV-1遺伝子発現のエピジェネティックな抑制機構

• 研究課題/領域番号: 17790303
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 高橋 雅彦 新潟大学, 医歯学系, 助手 (80377192)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: ATL / HTLV-1 / Tax / クロマチンリモデリング / 潜伏 / hBrm

研究概要

ヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-1)は成人T細胞白血病(ATL)の原因ウイルスである。HTLV-1はCD4陽性T細胞特異的に潜伏感染し、平均50年の潜伏期間を経てATLを発症する。本研究ではヌクレオソーム構造変換に関わるクロマチンリモデリング因子がHTLV-1潜伏過程に関与するのか否かを検討するため、以下の解析を行った。
1.まずクロマチンリモデリング因子hBrm存在下におけるHTLV-1プロモーター活性を検討した。HTLV-1プロモーターの下流側にルシフェラーゼ遺伝子を連結したレポーターベクターを用いてルシフェラーゼ活性を測定したところ、HTLV-1プロモーター活性はhBrm存在下において抑制されることが明らかとなった。
2.次にウイルス自身がコードする転写活性化因子Taxが上記の現象に関与するのか否か解析した。興味深いことに、hBrmによって誘導されるHTLV-1プロモーター活性の抑制はTaxによって解除されると同時に、転写亢進を誘導することが明らかとなった。さらにその分子メカニズムを検討するため、Tax存在下および非存在下においてhBrmがHTLV-1プロモーターに結合するか否かをクロマチン免疫沈降法により解析した。すると、Tax非存在下ではhBrmがHTLV-1プロモーターに結合したが、Tax存在下ではプロモーター結合活性が消失していた。
3.hBrmの発現は一部ヒトがん細胞株において欠損する傾向がある。そこで、複数のATL由来細胞株におけるhBrmの発現動態を解析したところ、調べたすべての細胞株においてhBrmが安定に発現していた。興味深いことにHTLV-1のターゲットであるCD4陽性T細胞においてhBrmが強く発現していることが報告されており、上記の結果はウイルス潜伏過程においてhBrmが有利に作用する可能性を示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Inactivation of tumor suppressor Dlg1 augments transformation of a T-cell line induced by human T-cell leukemia virus type 1 Tax protein. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishioka, K., Higuchi, M., Takahashi, M., Yoshida, S., Oie, M., Tanaka, Y., Takahashi, S., Xie, L., Green, P.L., Fujii, M.
  • 雑誌名: Retrovirology 3 ページ: 71-71
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 2 Tax protein induces interleukin 2-independent growth in a T-cell line. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kondo, R., Higuchi, M., Takahashi, M., Oie, M., Tanaka, Y., Gejyo, F., Fujii, M.
  • 雑誌名: Retrovirology 3 ページ: 88-88
• [雑誌論文] Elevated expression of CD30 in adult T-cell leukemia cell lines : possible role in constitutive NF-kappaB activation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masaya Higuchi
  • 雑誌名: Retrovirology 2/29(WEB上で公表)
• [雑誌論文] PDZ domain binding motif of human T-cell leukemia virus type 1 Tax oncoprotein is essential for the interleukin 2 independent growth induction of a T-cell line. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chikako Tsubata
  • 雑誌名: Retrovirology 2/46(WEB上で公表)
• [雑誌論文] Aberrant activation of the interleukin-2 autocrine loop through the nuclear factor of activated T cells by nonleukemogenic human T-cell leukemia virus type 2 but not by leukemogenic type 1 virus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Akiko Niinuma
  • 雑誌名: Journal of Virology 79/18 ページ: 11925-11934