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シクロスポリンを用いたC型肝炎ウイルスゲノム複製機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 17790306
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 ウイルス学
研究機関京都大学

研究代表者

渡士 幸一  京都大学, ウイルス研究所, 助手 (40378948)

研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2006年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2005年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
キーワードHCV / シクロスポリン / シクロフィリン / 抗ウイルス / インターフェロン / C型肝炎 / ウイルス / 薬学 / 感染症
研究概要

これまで我々はC型肝炎ウイルス(HCV)ゲノム複製が免疫抑制剤シクロスポリン(CsA)により抑制されることを報告してきた。昨年はCsAを利用したHCVゲノム複製機構の解析により、CsAの標的分子の一つであるシクロフィリン(CyP)Bが効率よいHCVゲノム複製に必須であることを明らかとした。本年度はCyP阻害剤を用いた抗HCV効果についてさらに解析をおこなった。さまざまなHCV株におけるCsA感受性を調べたところ遺伝子型1b株では調べたすべてのものにおいてCsA高感受性であったが、遺伝子型2aの1つの株ではCsAに対する感受性が低かった。また我々はさらにさまざまなHCV株を用いた解析を可能とするため、HCV感染患者血清を用いたin vitro感染系を樹立した。初代ヒト肝細胞にヒトパピローマウイルスE6E7およびhTERT遺伝子を導入することにより、不死化した細胞株を単離した。またこれにinterferon regulatory factor-7のドミナントネガティブ変異体を導入しHCV感染に高許容性となった細胞株を樹立した。この細胞株にHCV感染患者由来血清を処理することにより、細胞内でHCVゲノムが検出され、HCV遺伝子型1b,2a,2bだけではなく4aの検出も初めて可能となった。この細胞を用いた解析によって、CsAによってHCV遺伝子型4a株複製、も抑制されることが判明した。またCyPへの結合活性を高め、さらに免疫抑制活性を欠失したCsA誘導体NIM811の抗HCV効果を調べた。その結果、NIM811はCsAに比べてより低用量で高い抗HCV活性を発揮した。さらにインターフェロンと併用することによりその効果は相加的ないし相乗的に上昇し、3週間処理により細胞内のHCVが検出限界以下にまで完全に排除された。このようにCyP阻害剤は新しい抗HCV剤候補として有用であると期待される。

報告書

(2件)
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2007 2006 2005 その他

すべて 雑誌論文 (12件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Serum-derived hepatitis C virus infectivity in interferon regulatory factor-7-suppressed human primary hepatocytes.2007

    • 著者名/発表者名
      Aly HH.et al.
    • 雑誌名

      J Hepatol 46,1

      ページ: 26-36

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Cyclophilin and viruses ; cyclophilin as a cofactor for viral infection and possible anti-viral target.2007

    • 著者名/発表者名
      Watashi K. et al.
    • 雑誌名

      Drug Target Insights. 1

      ページ: 9-18

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] In Vitro Infection of immortalized primary hepatocytes by HCV genotype 4a and Inhibition of Virus Replication by Cyclosporin.2007

    • 著者名/発表者名
      El-Farrash MA. et al.
    • 雑誌名

      Microbiol.Immunol. 51,1

      ページ: 127-133

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Evaluation of the anti-hepatitis C virus effects of cyclophilin inhibitors, cyclosporin A, and NIM811.2006

    • 著者名/発表者名
      Goto K.et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. 343,3

      ページ: 879-884

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Diverse effects of cyclosporine on hepatitis C virus strain replication.2006

    • 著者名/発表者名
      Ishii N. et al.
    • 雑誌名

      J.Virol. 80,9

      ページ: 4510-4520

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Centrosomal P4.1-associated protein is a new member of transcriptional coactivators for nuclear factor-kappaB2005

    • 著者名/発表者名
      Koyanagi M et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 280(13)

      ページ: 12430-12437

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Cyclophilin B is a funetional regulator of hepatitis C virus RNA polymerase2005

    • 著者名/発表者名
      Watashi K et al.
    • 雑誌名

      Mol.Cell 19(1)

      ページ: 111-122

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] 抗HCV剤候補探索の現状とそれを用いたHCV複製機構の解析2005

    • 著者名/発表者名
      渡士幸一ら
    • 雑誌名

      ウイルス 55(1)

      ページ: 105-110

    • NAID

      10016449680

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] HCV増殖のメカニズムとその抑制2005

    • 著者名/発表者名
      渡士幸一ら
    • 雑誌名

      C型肝炎ウイルスと生体肝移植

      ページ: 20-23

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Chemical genetics approach to hepatitis C virus replication : cyclophilin as a target for anti-hepatitis C virus strategy.

    • 著者名/発表者名
      Watashi K. et al.
    • 雑誌名

      Rev.Med.Virol. (in press)

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Characterization of the replication sensitivity to cyclosporin A among strains of hepatitis C virus

    • 著者名/発表者名
      Ishii N et al.
    • 雑誌名

      J.Virol. (in press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Evaluation of the anti-hepatitis C virus effects of cyclophilin inhibitors, cyclosporin A, and NIM811

    • 著者名/発表者名
      Goto K et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun. (in press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [図書] 免疫の進化 シクロスポリン20年の軌跡2006

    • 著者名/発表者名
      シクロスポリン学術国際シンポジウム編
    • 総ページ数
      271
    • 出版者
      医薬ジャーナル社
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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