生体内リンセンサー候補分子ノックアウトマウスの解析

• 研究課題/領域番号: 17790555
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 瀬川 博子 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助手 (70325257)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: 腎 / リン / センサー / トランスポーター / リン代謝調節 / 生体内リンセンサー / 低リン血症性クル病

研究概要

骨粗鬆症や慢性腎不全患者は、糖尿病性腎症の著しい増加や社会の高齢化により、年々増加の一途をたどっている。特に腎機能不全患者では、透析技術の進歩に伴い長期生存が可能となった。それと同時に、初めは問題とされなかった二次性副甲状腺機能亢進症などによりもたらされる骨合併症が新たに出現し、患者の予後を左右する重大な問題となっている。特に高リン血症は、副甲状腺細胞を刺激して副甲状腺ホルモン(PTH)の分泌を亢進させ、二次性副甲状腺機能亢進症の発症をもたらす。腎不全患者においてその恒常性は破綻しており、いかに食事からのリンを制限するかが大切となっているが。食事性のリンを抑えるのみならず、摂取後のリンの恒常性調節機構の解明する為には生体内のリンセンサーのリン濃度を感知する機構(リンセンサー)の解明が必要である。リンセンサーの候補分子として示唆されるtype IIc Na/Pi STノックアウト(KO)マウスの詳細な解析を行い、体内リン濃度感知機構について検討すると共に、type IIc Na/Pi STのホモログであるtype II Na/PiとのWKO mouseの作製及び、解析を行った。
Type IIc Na/Pi ST KOマウスは正常マウスと比較して生理学的に大きな違いは見られなかった。しかしながら、type IIc Na/Pi STは高カルシウム尿症を伴う遺伝性低リン血症性クル病の原因遺伝子であることがポジショナルクローニングにより明らかとなったことより、type IIc Na/Pi STが非常に重要な因子であることが示唆される。そこで、更に詳細に検討したところ、尿中カルシウム排泄の増加、活性型ビタミンD濃度の有意な増加、及び骨細胞から分泌されるフォスファトニン(FGF23)の血中濃度の有意な低下が見られた。また、WKOマウスは成長遅延及び、低リン血症、クル病を呈していた。

研究成果

• [雑誌論文] Parathyroid hormone-dependent endocytosis of renal type IIc Na-Pi cotransporter. (2007)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Yamanaka S, Onitsuka A, Tomoe Y, Kuwahata M, Ito M, Taketani Y, Miyamoto K
  • 雑誌名: Am J Physiology Renal physiology 292(1)
• [雑誌論文] Correlation between hyperphosphatemia and type II Na-Pi cotransporter activity in klotho mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Yamanaka S, Ohno Y, Onitsuka A, Shiozawa K, Aranami F, Furutani J, Tomoe Y, Ito M, Kuwahata M, Imura A, Nabeshima Y, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Am J Physiology Renal physiology 292(2)
• [雑誌論文] Unique uptake and efflux systems of inorganic phosphate in osteoclast-like cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Haito S, Furumoto M, Uehata Y, Sakurai A, Segawa H, Tatsumi S, Kuwahata M, Miyamoto K
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol 292(1)
• [雑誌論文] Characterization of the molecular mechanisms involved in the increased insulin secretion in rats with acute liver failure. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kuwahata M, Tomoe Y, Harada N, Amano S, Segawa H, Tatsumi S, Ito M, Oka T, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 1772(1) ページ: 60-65
• [雑誌論文] Role of vitamin D receptor on FGF23 action in phosphate metabolism (2005)
  • 著者名/発表者名: Inoue Y, Segawa H, Kaneko I, Yamanaka S, Kusano K, Kawakami E, Furutani J, Ito M, Kuwahata M, Saito H, Fukushima N, Kato S, Kanayama HO, Miyamoto KI
  • 雑誌名: Biochem J. 390(Pt 1) ページ: 325-331
• [雑誌論文] Vitamin D and phosphate regulate fibroblast growth factor-23 in K-562 cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Sakai Y, Furumoto M, Segawa H, Haito S, Yamanaka S, Nakamura R, Kuwahata M, Miyamoto KI.
  • 雑誌名: Am J Physiol 288(6)
• [雑誌論文] Inhibitry effect of JTP-59557, a new triazole derivative, on intestinal phosphate transport in vitro and in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuo A, Negoro T, Seo T, Kitao Y, Shindo M, Segawa H, Miyamoto K
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol, 517(1-2) ページ: 111-119
• [雑誌論文] Inhibion of intestinal sodium-dependent inorganic phosphate transport by fibroblast growth factor 23. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Ito M, Kuwahata M, Kato S, Segawa H
  • 雑誌名: Therapeutic Apheresis and Dialysis 9(4) ページ: 331-335
• [雑誌論文] Pharmacologic intervention for vascular calcification (2005)
  • 著者名/発表者名: Segawa H, Furutani J, Miyamoto K
  • 雑誌名: Olin Calcium 15(7) ページ: 149-154
• [雑誌論文] Characterization of inorganic phosphate transport in osteoclast-like cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Matsuka N, Izuka M, Haito S, Sakai Y, Nakamura R, Sezawa H, Kuwahata M, Yamamoto H, Pike WJ, Miyamoto K.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol: 288(4)