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新規化合物による脳アミロイド病変形成阻害効果の解析

研究課題

研究課題/領域番号 17790595
研究種目

若手研究(B)

配分区分補助金
研究分野 神経内科学
研究機関独立行政法人放射線医学総合研究所

研究代表者

樋口 真人  独立行政法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター, チームリーダー (10373359)

研究期間 (年度) 2005 – 2006
研究課題ステータス 完了 (2006年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2006年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2005年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
キーワードアルツハイマー病 / 脳アミロイド / ポジトロン断層撮影 / アミロイドβペプチド / タウ蛋白 / 老人斑 / 神経原線維変化 / 光イメージング / 核磁気共鳴画像 / アミロイドベータペプチド
研究概要

1.モデルマウスにおける脳アミロイドの可視化
小動物用ポジトロン断層撮影装置(マイクロPET)とポジトロン核種標識アミロイドプローブ[^<11>C]Pittsburgh Compound-B(PIB)を用いて、アミロイド前駆体蛋白トランスジェニックマウス(APP23マウス)において老人斑が加齢に伴い蓄積する様子を可視化し、かつ定量することに成功した。さらに抗Aβ抗体を注入したAPP23マウス海馬におけるアミロイド減少をPETで経時的にモニタリングすることができたことにより、FSBなどを用いたアミロイド凝集阻害療法をAPP23マウスで生きたまま評価できることが明らかになった。また、変異型タウ蛋白トランスジェニックマウス(P301Sマウス)における神経原線維変化を、近赤外蛍光プローブと生体蛍光イメージング装置を用いて可視化することに成功し、アミロイド凝集阻害療法のタウ病理に対する効果をin vivoで評価するシステムが確立した。
2.抗アミロイド療法の効果に関する検討
P301Sマウスではミクログリア活性化が神経細胞死に先立って起こり、免疫抑制剤FK506でミクログリア活性化を抑えることで神経変性も抑止できることが明らかになった(Neuron2007)。ミクログリア活性化はPETトレーサー[^<18>F]fluoroethyl-DAA1106により生体で画像化できることも検証されたので、アミロイド凝集阻害療法がミクログリア活性に与える影響も評価可能になった。さらにP301SマウスにFSBを3ヶ月間腹腔内投与し続けたところ、摘出脳及び脊髄における神経原線維変化の減少が観察された。本治療プロトコールを再施行し、生体イメージングで病理変化の減少を確認中である。

報告書

(2件)
  • 2006 実績報告書
  • 2005 実績報告書
  • 研究成果

    (11件)

すべて 2007 2006 2005

すべて 雑誌論文 (11件)

  • [雑誌論文] In vivo mapping of substance P receptors in brains of laboratory animals by high-resolution imaging systems.2007

    • 著者名/発表者名
      Haneda E et al.
    • 雑誌名

      Synapse 61

      ページ: 205-215

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model.2007

    • 著者名/発表者名
      Yoshiyama Y et al.
    • 雑誌名

      Neuron 53

      ページ: 337-351

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Uncaria rhynchophylla, a Chinese medicinal herb, has potent anti-aggregation effects on Alzheimer's amyloid β proteins.2006

    • 著者名/発表者名
      Fujiwara H et al.
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience Research 84

      ページ: 427-433

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Neprilysin-sensitive synapse-associated Aβ oligomers impair neuronal plasticity and cognitive function.2006

    • 著者名/発表者名
      Huang SM et al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 281

      ページ: 17941-17951

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] ACE activity in CSF of patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease.2006

    • 著者名/発表者名
      He M et al.
    • 雑誌名

      Neurology 67

      ページ: 1309-1310

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Animal models of tauopathies2006

    • 著者名/発表者名
      Higuchi M et al.
    • 雑誌名

      Neuropathology 26

      ページ: 1309-1310

    • NAID

      10020347570

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] Loss of M5 muscarinic acetylcholine receptors leads to cerebrovascular and neuronal abnormalities and cognitive deficits in mice.2006

    • 著者名/発表者名
      Araya R et al.
    • 雑誌名

      Neurobiology of Disease 24

      ページ: 334-344

    • 関連する報告書
      2006 実績報告書
  • [雑誌論文] ^<19>F- and ^1H-MRI detection of amyloid-β plaques in vivo.2005

    • 著者名/発表者名
      Higuchi M et al.
    • 雑誌名

      Nature Neuroscience 8

      ページ: 527-533

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Axonal degeneration induced by targeted expression of mutant human tau in oligodendrocytes of transgenic mice that model glial tauopathies.2005

    • 著者名/発表者名
      Higuchi M et al.
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience 25

      ページ: 9434-9443

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Distinct mechanistic roles of calpain and caspase activation in neurodegeneration as revealed in mice overexpressing their specific inhibitors.2005

    • 著者名/発表者名
      Higuchi M et al.
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry 280

      ページ: 15229-15237

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Somatostatin regulates brain amyloid β peptide, Aβ_<42>, via modulation of proteolytic degradation.2005

    • 著者名/発表者名
      Saito T et al.
    • 雑誌名

      Nature Medicine 11

      ページ: 434-439

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書

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公開日: 2005-04-01   更新日: 2016-04-21  

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