| 研究課題/領域番号 |
17790601
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
大橋 健 東京大学, 医学部附属病院, 助手 (40376463)
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| 研究期間 (年度) |
2005 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2006年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2005年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
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| キーワード | コレステロール / 動脈硬化 / HMG-CoA還元酵素 |
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| 研究概要 |
本研究では、HMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン)の多面的効果の背景にある動脈硬化の分子病態を解明するため、コンディショナル遺伝子ターゲティングの手法を用いて肝臓、膵β細胞、血管内皮、単球/マクロファージにおいてそれぞれ臓器特異的にHMG-CoA還元酵素を欠損する遺伝子改変マウスを作成・解析することを目指した。
昨年度は、ES細胞を用いたジーン・ターゲティングの手法によりHMG-CoA還元酵素遺伝子の標的部位にloxP配列を挿入したマウス(floxed animal)を作成。Floxed animalには明らかな異常はなく、妊孕能にも異常を認めなかった。Cre発現アデノウイルスの投与によりCre-loxPシステムがデザインどおり機能することを確認した。Cre発現アデノウイルスの投与実験では、主に肝細胞におけるHMG-CoA還元酵素の失活を呈するが、その結果高度の肝障害をきたした。
今年度は、このマウスを、臓器特異的プロモーター下にCreレコンビナーゼを発現するCreトランスジェニックマウス(Cre-Tg)と交配させ、特定臓器でのみHMG-CoA還元酵素を欠損するマウスの作成・解析を進めた。Cre-Tgとしてはまず、アルブミンおよびラットインスリン各遺伝子のプロモーターを、それぞれ肝細胞、膵β細胞特異的プロモーターとして使用したマウスを用いた。肝特異的欠損マウスでは、重度の肝障害を呈し、致死的であった。膵β細胞特異的欠損マウスにおいては、耐糖能異常の有無を現在検討中である。今後、血管内皮特異的欠損マウスおよびマクロファージ特異的欠損マウスの作成を進める。
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