移植可能な膵β細胞作成を目的とした、Notchシグナルによる膵発生機構の研究

• 研究課題/領域番号: 17790627
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 藤倉 純二 京都大学, 医学研究科, 助手 (70378743)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2006年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2005年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: 膵臓 / Notchシグナル / Rbp-j / 糖尿病 / ノックアウト / ノックアウトマウス

研究概要

膵特異的Rbp-jコンディショナルノックアウトマウスの解析
全てのNotchシグナルのco-factorであるRbp-jをPdx.creトランスジェニックマウスを用いて膵特異的にノックアウトしたマウスを作成した。
膵は低形成、インスリン分泌細胞は著明に減少し、生後にはこのマウスはインスリン分泌低下が顕著な糖尿病を呈した。胎児期の膵発生過程を詳細に解析したところ、胎生早期にHes1発現が低下し、Neurogenin3発現が亢進しグルカゴンやPP産生細胞の早期分化が生じ、膵上皮で正常に認められる枝分かれ構造が減少していることが判明した。
次にPdx.creより約1日遅く全膵にてCreを発現するPtf1a.creマウスによりRbp-jのコンディショナルノックアウトマウスを作成した。驚くべきことにわずか1日の欠失の遅れにより新生児期の膵は小さいもののその後数週間のうちに膵臓は対照と同程度の大きさにまで成長し、外分泌・内分泌機能共に低下をきたさなかった。現在、このマウスを用いて膵発生におけるNotch/Rbp-j/Hes1シグナルの作用するタイミングと機構を解析中である。

研究成果

• [雑誌論文] A Case of Secretin-responsive Insulinoma with Low Serum C-peptide Levels. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujikura J, Hosoda K, Noguchi M, Ebihara K, Masuzaki H, Hirata M, Fujimoto K, Doi R, Iwanishi M, Nakao K.
  • 雑誌名: Endocrine Journal 54・1 ページ: 113-121
  • NAID: 10019479541
• [雑誌論文] Augmentation of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in LPS-activated J774.1 macrophages-role of 11beta-HSD1 in pro-inflammatory properties in macrophages. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Masuzaki H, Tanaka T, Arai N, Yasue S, Kobayashi N, Tomita T, Noguchi M, Fujikura J, Ebihara K, Hosoda K, Nakao K.
  • 雑誌名: FEBS Letter 581・3 ページ: 349-354
• [雑誌論文] 内分泌疾患に伴う糖尿病 (2006)
  • 著者名/発表者名: 藤倉純二, 細田公則, 岩倉浩, 野口倫生, 中尾一和
  • 雑誌名: 日本臨床 内分泌症候群:その他の内分泌疾患を含めて 第2版.3 ページ: 73-77
• [雑誌論文] Notch/Rbp-j signaling prevents premature endocrine and ductal cell differentiation in the pancreas. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujikura J
  • 雑誌名: Cell Metabolism 3(1) ページ: 59-65