| 研究概要 |
MAPKシグナル伝達経路は、MAPKKK, MAPKK, MAPKからなるリン酸化カスケードである。哺乳類細胞では、ERK,JNK,p38の3経路が存在し、増殖、細胞死、分化などの制御に深く関わっている。その中のJNKカスケードは、ストレス応答伝達経路として細胞増殖・細胞死を制御していると考えられている。申請者はJNKカスケードの最上流分子であるMAPKKK(MEKK1,2,3,TAK1など)に結合する新規のセリン・スレオニンキナーゼ(STK38)を同定した(未発表データ)。この分子の機能・役割はもとより、その細胞内基質やがんとの因果関係も未知である。これまで、STK38に対する特異的抗体を作製し、種々の培養細胞や組織でユビキタスに発現していること、STK38過剰発現によりJNKカスケード最上流因子である種々のMAPKKKの活性化が阻止され、その結果としてJNKシグナル伝達が抑制されることを見いだした。次にSTK38に対するsh RNAを発現するベクターを構築し、細胞内に導入後、種々のストレスに対するシグナル伝達や細胞応答を解析した。その結果、X線、抗ガン剤の一種であるエトポシド、ソルビトールなどのOsmotic stressに対して、STK38 sh RNA発現ベクターを導入し、強制的にSTK38の発現をノックダウンさせた細胞では、MEKK1,MEKK2などのMAPKKKの活性化とストレス誘発細胞死が亢進されることが判明した。これらのことからSTK38は、MAPKKKの抑制因子でストレスシグナルを制御する重要なタンパクであることが示唆された。今後は、STK38のMAPKKK抑制のメカニズムを詳細に検討し、増感剤開発のための足がかりを構築する。
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