大腸癌肝転移巣に対するFZD10を標的分子とした新規抗体療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17790912
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 長山 聡 京都大学, 医学研究科, 助手 (70362499)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2006年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: FZD10 / 大腸癌肝転移 / 抗体療法

研究概要

大腸癌における分子標的治療の候補として、WNTに対する受容体である7回膜貫通型細胞受容体Frizzled familyのひとつ、FZD10について以下の検討を施行した。
大腸ポリープ、大腸癌、大腸癌肝転移巣におけるFZD10の発現
FZD1Oに特異的なモノクローナル抗体6C9を用いた免疫組織染色を行い、これらの切除標本におけるFZD10の発現を、癌細胞500個以上における染色陽性細胞数割合を算出することで評価した。(モノクローナル抗体6C9は、FACSならびにepitope mappingにて細胞外領域を特異的に認識することを確認している)
1)正常大腸粘膜および正常肝実質細胞:すべての症例で陰性であった。
2)大腸癌と大腸ポリープを合併した30症例:ポリープでの発現割合3.3±10.3%(平均±SD)、大腸癌での発現割合20.5±31.7%であり、有意に大腸癌での発現頻度が増加していた(P=0.0016)。
3)大腸癌に肝転移を来たした30症例:原発巣での発現割合27.1±36.1%、肝転移巣での発現割合23.3±32.1%で両群に発現頻度の差はなかった。両群間での発現頻度には強い相関があり(ピアソン係数0.9014)、原発巣と転移巣との発現頻度が類似していた。
このような結果より、FZD10の発現は癌細胞特異的であり、抗体療法の標的分子になりうること、原発巣と肝転移巣の発現状況が近似していることから、肝転移巣における発現状況を切除した原発巣から予測することが可能であり、治療効果の期待できるサブグループを選別しうることが判明した。
今後はFZD10の発現状況と他の臨床病理学的因子との関連性も検討し、大腸癌の発生・進展への関与を調べる一方で、ヌードマウス移植組織を用いて、モノクローナル抗体のin vivo腫瘍集積性を検討することも計画している。

研究成果

• [雑誌論文] Tumour plasticity and extravascular circulation in ECV304 human bladder carcinoma cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto A, Onodera H, Mori A, Nagayama S, Yonenaga Y, Tachibana T
  • 雑誌名: Anticancer Res. 26(1A) ページ: 59-69
• [雑誌論文] Expression of claudin7 is tightly associated with epithelial structures in synovial sarcomas, and regulated by a member of ets family transcription factor, ELF3 (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki Kohno, Takeshi Okamoto, Tatsuya Ishibe, Satoshi Nagayama, Yasuko Shima, Kohichi Nishijo, Kohtaro R.Shibata, Koichi Fukiage, Seiji Otsuka, Daisuke Ueshima, Nobuhito Araki, Norifumi Naka, Yasuaki Nakashima, Tomoki Aoyama, Tomitaka Nakayama, Takashi Nakamura, Junya Toguchida
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 281 ページ: 38941-38950
• [雑誌論文] Therapeutic potential of antibodies against FZD10, a cell-surface protein, for synovial sarcomas (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagayama, S., et al.
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 6201-6212
• [雑誌論文] Disruption of fibroblast growth factor signal pathway inhibits the growth of synovial sarcomas : potential application of signal inhibitors to molecular target therapy (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishibe, T., et al.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 11 ページ: 2702-2712