エンドトキシン等によるケミカルメディエーター誘導に対するNOD系刺激の増強効果

• 研究課題/領域番号: 17791297
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 形態系基礎歯科学
• 研究機関: 鶴見大学 (2006); 東北大学 (2005)
• 研究代表者: 船山 ひろみ 鶴見大学, 歯学部, 助手 (00359530)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2006年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円); 2005年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: ペプチドグリカン(PGN) / NOD-1 / NOD-2 / ムラミルジペプチド(MDP) / Toll-like receptor(TLR) / ヒスタミン / デスムラミルペプチド / マウス / MDP / TLR

研究概要

近年,細菌細胞壁ペプチドグリカン(PGN)の細胞内レセプターが証明された.すなわち,NOD1(FK156およびFK565)はmeso-diaminopimelic acid(meso-DAP)を含むペプチド構造を,NOD2は,ムラミルジペプチド(MDP)構造を認識する.MDPを前投与されたマウスでは,エンドトキシンに対する感受性が上昇することが知られている.本研究では,NOD系リガンドを前投与したBALB/cマウスにおける各種Toll-like receptor(TLR)リガンドによるヒスタミン合成酵素histidine decarboxylase(HDC)活性誘導を検討した.合成NOD系リガンド3標品単独でのHDC誘導活性はいずれも弱かったが,肺と肝臓に低レベルながら有意にHDC活性を誘導した.合成リピドA(TLR4リガンド),FSL-1(合成TLR2/6リガンド)およびPoly I:C(合成TLR3リガンド)も,単独で,HDC活性を誘導した.3種のNOD系リガンドは,リピドAの他,FSL-1,Poly I:CによるHDC活性誘導を増強するプライミング作用を示した.特にFK565は経口投与を含む様々な経路でもプライミング作用を示した.CpG DNA(合成TLR9リガンド)はHDC活性を単独で誘導せず,3種のNOD系リガンドによるプライミング作用も認められなかった.以上の知見は微生物感染の場ではTLR系分子とNOD系分子を介する刺激が組み合わされることによって,高レベルのHDC活性を誘導して,様々な臓器ならびに細胞レベルで強い炎症・免疫反応を導く可能性を示唆している.今後,他のTLRリガンドに対するNOD系リガンドの効果も検討する予定である.

研究成果

• [雑誌論文] Histidine decarboxylase-stimulating and inflammatory effects of alendronate in mice : involvement of mevalonate pathway, TNFα, macrophages, and T-cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Denga X, Yu Zhiqian, Funayama H, Yamaguchi K, Sasano T, Iwakura Y, Sugawara S, Endo Y
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 7 ページ: 152-161
• [雑誌論文] Mutual augmentation of the induction of the histamine-forming enzyme, histidine decarboxylase, between alendronate and immuno-stimulants (IL-1, TNF, and LPS), and its prevention by clodronate. (2006)
  • 著者名/発表者名: Denga X, Yu Zhiqian, Funayama H, Shoji N, Sasano T, Iwakura Y, Sugawara S, Endo Y
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology 213 ページ: 64-73
• [雑誌論文] Mutual augmentation of the induction of the histamine-forming enzyme, histidine decarboxylase, between alendronate and immuno-stimulants (IL-1, TNF, and LPS), and its prevention by clodronate. (2006)
  • 著者名/発表者名: Denga X, Yu Zhigian, Funayama H, Shoji N, Sasano T, Iwakura Y, Sugawara S, Endo Y.
  • 雑誌名: Toxicology and Applied Pharmacology (印刷中)
• [雑誌論文] Inhibitory of inflammatory and bone-resorption-inhibitory effects of alendronate by etidronate. (2005)
  • 著者名/発表者名: Funayama H, Ohsako M, Monma Y, Mayanagi H, Sugawara S, Endo Y.
  • 雑誌名: Calcified Tissue International 76(6) ページ: 448-457
• [雑誌論文] Comparative Appraisal of Clodronate, Aspirin and Dexamethasone as Agents Reducing Alendronate-induced Inflammation in a Murine Model. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yu Z, Funayama H, Deng X, Kuroishi T, Sasano T, Sugawara S, Endo Y.
  • 雑誌名: Basic & clinical pharmacology & toxicology. 97(4) ページ: 222-229
• [図書] Interface Oral Health Science (International Congress Series 1284) Higher induction of histamine-forming enzyme, histidine decarboxylase (HDC), in various tissues in muramyldipeptide- and desmuramylpeptide-primed mice upon intravenous injection of endotoxin. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Takahashi N, Takada H (ed), Funayama H, Huang L, Hagiwara M, Endo Y, Takada H
  • 総ページ数: 353
  • 出版者: Elsevier, Amsterdam
• [図書] エンドトキシン研究8 その新たな展開 分担:マウスにおけるエンドドキシン刺激によるヒスタミン合成酵素histidine decarboxylase (HDC)活性の誘導:合成NOD系リガンド前投与による増強 (2005)
  • 著者名/発表者名: 日本エンドトキシン研究会(吉川敏一, 小玉正智, 横地高志, 谷 徹)編, 分担:船山ひろみ, 黄 玲, 遠藤康男, 高田春比古
  • 総ページ数: 105
  • 出版者: 医学図書出版、東京