研究課題
特別研究員奨励費
酸化ストレス応答の鍵因子であるNRF2は、シスチントランスポーターxCTをコードするSLC7A11遺伝子を活性化して細胞へのイオウ供給を促進する。申請者らは最近、細胞内のチオール基(-SH)の多くが、複数のイオウ原子を抱え込んだ状態であるポリスルフィド基(-S-(S)n-H)として存在すること、タンパク質機能がポリスルフィド化を介して制御されうること、さらに、ポリスルフィド化の障害がミトコンドリア機能を低下させることを見いだした。そこで、本研究では、NRF2によるイオウ代謝促進作用が細胞内ポリスルフィドレベルに及ぼす影響を検討し、健全なミトコンドリア機能の維持におけるNRF2の貢献を明らかにすることを目指した。本研究により、NRF2によるSLC7A11遺伝子の発現制御がイオウ代謝の下流で制御されることを見いだした。具体的にはミトコンドリア酵素であるSQR遺伝子欠損状態においてSLC7A11が活性化すること、これがおそらくはSQRがもたらす活性イオウ種の増加に伴うERストレスの結果ATF4が活性化したものと予想される。また、NRF2が活性化しているがん細胞において、イオウの酸化が亢進していることを見いだした。これは、ミトコンドリアにおけるイオウ代謝の一部がNRF2により促進されており、エネルギー産生の効率化に貢献し、がん細胞の薬剤耐性を支えているものと予想している。さらに、NRF2が低酸素状態におけるミトコンドリア膜電位の維持にイオウの利用効率を向上させることにより、細胞の低酸素耐性を支えている可能性を見出した。
平成30年度が最終年度であるため、記入しない。
すべて 2019 2018 2017 その他
すべて 雑誌論文 (23件) (うち国際共著 9件、 査読あり 23件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (77件) (うち国際学会 20件、 招待講演 30件) 図書 (1件) 備考 (1件)
Redox Biol
巻: 21 ページ: 101096-101096
10.1016/j.redox.2019.101096
The Journal of Immunology
巻: 202 号: 5 ページ: 1331-1339
10.4049/jimmunol.1801180
Br J Pharmacol
巻: 176 号: 4 ページ: 607-615
10.1111/bph.14356
J. Biochem.
巻: 印刷中 号: 5 ページ: 413-423
10.1093/jb/mvx086
40021555326
Genes to Cells
巻: - 号: 5 ページ: 386-392
10.1111/gtc.12579
Molecular and Cellular Biology
巻: 38 号: 17 ページ: 00252-18
10.1128/mcb.00252-18
PLOS ONE
巻: 13 号: 11 ページ: e0203978-e0203978
10.1371/journal.pone.0203978
The Journal of Biochemistry
巻: 165 号: 4 ページ: 323-334
10.1093/jb/mvy108
40021893390
Cancer Science
巻: 109 号: 4 ページ: 900-911
10.1111/cas.13537
Physiological Reviews
巻: 98 号: 3 ページ: 1169-1203
10.1152/physrev.00023.2017
実験医学
巻: 36 ページ: 642-648
巻: 36 ページ: 809-814
Nature Immunology
巻: 19 号: 12 ページ: 1281-1283
10.1038/s41590-018-0258-0
化学工業
巻: 69 ページ: 817-823
Mol Cell Biol
巻: 37 号: 15
10.1128/mcb.00063-17
Oncogene
巻: 36 号: 45 ページ: 6315-6324
10.1038/onc.2017.236
130007902444
巻: 37 号: 19
10.1128/mcb.00086-17
Cell Rep
巻: 20 号: 13 ページ: 3199-3211
10.1016/j.celrep.2017.09.013
Biochem Biophys Res Commun
巻: 493 号: 2 ページ: 946-951
10.1016/j.bbrc.2017.09.115
Nature Communications
巻: 8 号: 1 ページ: 1177-1177
10.1038/s41467-017-01311-y
120007134656
最新医学
巻: 72 ページ: 703-709
Physiological Review
巻: 印刷中
巻: 35 ページ: 3369-3373
http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/ger/