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骨形成を促進する受容体として働くRANKLの解析と治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 17F17124
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分外国
研究分野 歯科医用工学・再生歯学
研究機関東京医科歯科大学

研究代表者

青木 和広  東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (40272603)

研究分担者 KHAN MASUD  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 外国人特別研究員
KHAN MD ABDULLA Al Masud  東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 外国人特別研究員
研究期間 (年度) 2017-04-26 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
2018年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2017年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
キーワードRANKL結合ペプチド / RANKLクラスタリング / 骨芽細胞分化促進 / 膜上RANKL分子 / 骨形成促進剤 / RANKL / 局所の骨形成 / 人工エクソソーム / 高速AFM / クラスタリング / OPG / 骨芽細胞分化
研究実績の概要

歯科臨床では、局所の骨形成促進剤としてFGF-2などのタンパク製剤が使われているが、垂直性に骨量を増加させうる新規の骨形成促進剤はまだ臨床では用いられていない。我々は新たな骨形成促進剤開発の為に、破骨細胞分化促進因子であるRANKLに結合するペプチドが骨形成促進作用を示すことを明らかにしてきた。また、その骨量造成作用はBMP-2と合わせて用いれば、FGF-2単体ではなしえない垂直性の骨量造成を誘導する。一方、RANKLに結合するオステオプロテゲリン(OPG)や抗RANKL抗体には骨吸収抑制作用はあっても、骨形成促進作用は伴わない。このことは、RANKLに結合する分子がすべて骨形成促進作用を発揮するわけではないことを示している。
本研究ではRANKLに結合するペプチドの骨形成促進作用発現メカニズムが、細胞膜上のRANKL分子の集合化(クラスタリング)誘導に関与すると仮定し、膜RANKLのクラスタリングを誘導すれば、新規骨形成促進剤開発への糸口がつかめるのではないかと考え、実験を進めた。
2018年度は東京大学病院薬剤部との共同研究により、骨芽細胞の膜上RANKLが初期の骨芽細胞分化を促進させる受容体として働くことを明らかにし、Nature誌に発表することができた。破骨細胞が成熟してくると破骨細胞由来のRANKを多く載せた小胞を多く分泌するようになるが、この破骨細胞由来の分泌小胞をマウスの頭蓋骨欠損部に適応させるとBMP-2に匹敵する骨形成促進作用を示すことを外国人特別研究員のDr. Masud Khanが明らかにした。さらに、骨芽細胞の膜上にあるRANKL分子は、成熟破骨細胞由来分泌小胞刺激により増加してくるが、RANKL結合ペプチド刺激によっても、またOPG-FcをIgMでクラスタリング誘導しても増加することにより骨芽細胞分化が促進される可能性が明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

平成30年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (5件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (1件)

  • [国際共同研究] Associate Prof. Ramachandran Murali/Department of Biomedical Sciences/Cedars-Sinai Medical Center(米国)

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [国際共同研究] Associate Prof. Ramachandran Murali/Department of Biomedical Sciences/Cedars-Sinai Medical Center(米国)

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
  • [雑誌論文] The clustering-induction of RANKL molecules could stimulate early osteroblast differentiation2019

    • 著者名/発表者名
      E. Sone, D. Noshiro, Y. Ikebuchi, M. Nakagawa, M. Khan, Y. Tamura, M. Ikeda, M. Oki, R. Murali, T. Fujimori, T. Yoda, M. Honma, H. Suzuki, T. Ando, and K. Aoki
    • 雑誌名

      Biophys. Biochem. Res. Commun.

      巻: 509 号: 2 ページ: 435-440

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.12.093

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Coupling of bone resorption and formation by RANKL reverse signalling.2018

    • 著者名/発表者名
      Ikebuchi Y, Aoki S, Honma M, Hayashi M, Sugamori Y, Khan M, Kariya Y, Kato G, Tabata Y, Penninger JM, Udagawa N, Aoki K, Suzuki H
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 561 号: 7722 ページ: 195-200

    • DOI

      10.1038/s41586-018-0482-7

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] RANKL結合ペプチドによる骨形成促進メカニズムの検討.2018

    • 著者名/発表者名
      曽根 絵梨, Masud Khan, 能代 大輔, 池淵 祐樹, 本間 雅, 田村 幸彦, 菅森 泰隆, 鈴木 洋史, 宇田川 信之, 青木 和広.
    • 学会等名
      第38回日本骨形態計測学会 (2018.06.22 大阪市)
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書

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公開日: 2017-05-25   更新日: 2024-03-26  

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