DNA修復・損傷応答機構の異常により発症するゲノム不安定性疾患の分子病態解明研究

• 研究課題/領域番号: 17H00783
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 荻 朋男 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80508317)
• 研究分担者: 光武 範吏 長崎大学, 原爆後障害医療研究所, 教授 (50404215) ; 真下 知士 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (80397554)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 42,770千円 (直接経費: 32,900千円、間接経費: 9,870千円); 2019年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2018年度: 15,210千円 (直接経費: 11,700千円、間接経費: 3,510千円); 2017年度: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円)
• キーワード: ゲノム不安定性疾患 / DNA修復 / DNA損傷応答 / 次世代オミクス解析 / 転写共役修復 (TC-NER) / 修復

研究成果の概要

DNA修復・損傷応答システムの異常により発症し、ゲノムの不安定化を伴う様々なヒト疾患が知られている。疾患原因不明のゲノム不安定性疾患症例を収集し、次世代ゲノム解析・精密質量分析・高精度DNA修復活性の測定を組み合わせた次世代マルチオミクス解析システムを用いて、疾患原因の特定を試みた。新規の遺伝子異常を同定した症例について、分子生物学的・細胞生物学的解析および疾患モデルマウスを用いた解析により、疾患発症メカニズムの解明を進めた。これらの結果、DNA修復機構の1つである転写と共役したヌクレオチド除去修復機構 (TC-NER)の開始反応の詳細を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ゲノム不安定性疾患群とは、DNA修復・損傷応答システムの先天異常により発症する疾患の総称であり、多数の疾患が含まれ、また各々の病態が類似することから臨床診断に難渋することも多い。オミクス解析により、ゲノム不安定性疾患の発症メカニズムを遺伝子・分子レベルで詳細に理解することは、難病患者の確定診断技術の開発や疾患緩和薬/治療薬開発へ寄与するとともに、ゲノムの安定維持機構の作動原理の理解を通して、がんや老化といった人類が直面している医学上の未解決課題に挑戦する上で欠かすことのできない基礎科学知識の蓄積に貢献することが可能である。

研究成果

• [国際共同研究] Sussex Univ. GDSC(英国)
• [国際共同研究] LUMC(オランダ)
• [国際共同研究] CNR(イタリア)
• [国際共同研究] Sussex Univ. GDSC(英国)
• [国際共同研究] LUMC(オランダ)
• [国際共同研究] CNR(イタリア)
• [国際共同研究] Sussex Univ. GDSC(英国)
• [国際共同研究] LUMC(オランダ)
• [国際共同研究] CNR(イタリア)
• [雑誌論文] Ubiquitination of DNA Damage-Stalled RNAPII Promotes Transcription-Coupled Repair (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Hara Y, Oka Y, Komine O, van den Heuvel D, Guo C, Daigaku Y, Isono M, He Y, Shimada M, Kato K, Jia N, Hashimoto S, Kotani Y, Miyoshi Y, Tanaka M, Sobue A, Mitsutake N, Suganami T, Masuda A, Ohno K, Nakada S, Mashimo T, Yamanaka K, Luijsterburg MS, Ogi T
  • 雑誌名: Cell 巻: 19 号: 6 ページ: 1228-1244
  • DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.010
  • NAID: 120006871293
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biallelic VPS35L pathogenic variants cause 3C/Ritscher-Schinzel-like syndrome through dysfunction of retriever complex. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Okuno Y, Vasilev FF, Otomo T, Oishi H, Muramatsu H, Kawano Y, Oka Y, Nakazawa Y, Ogi T, Takahashi Y, Saitoh S.
  • 雑誌名: Journal of Medical genetics 巻: 57 号: 4 ページ: 245-253
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2019-106213
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Severe achondroplasia due to two de novo variants in the transmembrane domain of FGFR3 on the same allele: A case report. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagata T, Matsushita M, Mishima K, Kamiya Y, Kato K, Toyama M, Ogi T, Ishiguro N, Kitoh H.
  • 雑誌名: Molecular Genetics & Genomic Medicine 巻: 8 号: 3 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1002/mgg3.1148
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel NCSTN missense mutation in the signal peptide domain causes hidradenitis suppurativa, which has features characteristic of an autoinflammatory keratinization disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeichi T, Matsumoto T, Nomura T, Takeda M, Niwa H, Kono M, Shimizu H, Ogi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 巻: 182 号: 2 ページ: 491-493
  • DOI: 10.1111/bjd.18445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduced stratum corneum acylceramides in autosomal recessive congenital ichthyosis with a NIPAL4 mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Murase Y, Takeichi T, Kawamoto A, Tanahashi K, Okuno Y, Takama H, Shimizu E, Ishikawa J, Ogi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 97 号: 1 ページ: 50-56
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.12.001
  • NAID: 120006849002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hailey-Hailey disease with oesophageal involvement due to a previously unreported ATP2C1 mutation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Kodera M, Inasaka Y, Hasegawa I, Muro Y, Nakazawa Y, Ogi T, Akiyama M.
  • 雑誌名: European Journal of Dermatology 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bi-allelic TARS Mutations Are Associated with Brittle Hair Phenotype. (2019)
  • 著者名/発表者名: Theil AF, Botta E, Raams A, Smith DEC, Mendes MI, Caligiuri G, Giachetti S, Bione S, Carriero R, Liberi G, Zardoni L, Swagemakers SMA, Salomons GS, Sarasin A, Lehmann A, van der Spek PJ, Ogi T, Hoeijmakers JHJ, Vermeulen W, Orioli D.
  • 雑誌名: American Journal of Human Genetics 巻: 105 号: 2 ページ: 434-440
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2019.06.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The JAK/STAT3 and NF-kappa B signaling pathways regulate cancer stem cell properties in anaplastic thyroid cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: K. Shiraiwa, M. Mitsutake, Y. Nakazawa, T. Ogi, K. Suzuki, V. Saenko, K. Umezawa, S. Yamashita, K. Tsukamoto
  • 雑誌名: Thyroid 巻: in press 号: 5 ページ: 674-682
  • DOI: 10.1089/thy.2018.0212
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Japanese Case of Galli-Galli Disease due to a Previously Unreported POGLUT1 Mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kono M、Sawada M、Nakazawa Y、Ogi T、Muro Y、Akiyama M
  • 雑誌名: Acta Dermato Venereologica 巻: 99 号: 4 ページ: 458-459
  • DOI: 10.2340/00015555-3119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional Comparison of XPF Missense Mutations Associated to Multiple DNA Repair Disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Marin M, Ramirez MJ, Carmona MA, Jia N, Ogi T, Bogliolo M, Surralles J.
  • 雑誌名: Genes 巻: 10 号: 1 ページ: 60-60
  • DOI: 10.3390/genes10010060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cerebellar ataxia-dominant phenotype in patients with ERCC4 mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Doi H、Koyano S、Miyatake S、Nakajima S、Nakazawa Y、Kunii M、Tomita-Katsumoto A、Oda K、Yamaguchi Y、Fukai R、Ikeda S、Kato R、Ogata K、Kubota S、Hayashi N、Takahashi K、Tada M、Tanaka K、Nakashima M、Tsurusaki Y et al.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 4 ページ: 417-423
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0408-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional and clinical relevance of novel mutations in a large cohort of patients with Cockayne syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Calmels N, Botta E, Jia N, Fawcett H, Nardo T, Nakazawa Y, Lanzafame M, Moriwaki S, Sugita K, Kubota M, Obringer C, Spitz MA, Stefanini M, Laugel V, Orioli D, Ogi T, Lehmann A.
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: 55 号: 5 ページ: 329-343
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2017-104877
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel function of HATs and HDACs in homologous recombination through acetylation of human RAD52 at double-strand break sites (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Takeshi、Kagawa Wataru、Tajima Katsushi
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 14 号: 3 ページ: 1007277-1007277
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1007277
  • NAID: 120006459820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ALC1/CHD1L, a chromatin-remodeling enzyme, is required for efficient base excision repair. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuda M, Cho K, Ooka M, Shimizu N, Watanabe R, Yasui A, Nakazawa Y, Ogi T, Harada H, Agama K, Nakamura J, Asada R, Fujiike H, Sakuma T, Yamamoto T, Murai J, Hiraoka M, Koike K, Pommier Y, Takeda S, Hirota K.
  • 雑誌名: PLos One 巻: 12 号: 11 ページ: e0188320-e0188320
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0188320
  • NAID: 120006800808
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Common TFIIH recruitment mechanism in global genome and transcription-coupled repair subpathways. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okuda M, Nakazawa Y, Guo C, Ogi T, Nishimura Y.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 45 号: 22 ページ: 13043-13055
  • DOI: 10.1093/nar/gkx970
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transplantation of bioengineered rat lungs recellularized with endothelial and adipose-derived stromal cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Doi Ryoichiro, Tsuchiya Tomoshi, Mitsutake Norisato, Nishimura Satoshi, Matsuu-Matsuyama Mutsumi, Nakazawa Yuka, Ogi Tomoo, Akita Sadanori, Yukawa Hiroshi, Baba Yoshinobu, Yamasaki Naoya, Matsumoto Keitaro, Miyazaki Takuro, Kamohara Ryotaro, Hatachi Go, Sengyoku Hideyori et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09115-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calcification in dermal fibroblasts from a patient with GGCX syndrome accompanied by upregulation of osteogenic molecules. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okubo Y, Masuyama R, Iwanaga A, Koike Y, Kuwatsuka Y, Ogi T, Yamamoto Y, Endo Y, Tamura H, Utani A.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 5 ページ: 99-99
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0177375
  • NAID: 120007185935
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PCNA ubiquitylation ensures timely completion of unperturbed DNA replication in fission yeast. (2017)
  • 著者名/発表者名: Daigaku Y, Etheridge TJ, Nakazawa Y, Nakayama M, Watson AT, Miyabe I, Ogi T, Osborne MA, Carr AM.
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: 13 号: 5 ページ: e1006789-e1006789
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1006789
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of clinical symptoms and ABCC6 mutations in 76 Japanese patients with pseudoxanthoma elasticum. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwanaga A, Okubo Y, Yozaki M, Koike Y, Kuwatsuka Y, Tomimura S, Yamamoto Y, Tamura H, Ikeda S, Maemura K, Tsuiki E, Kitaoka T, Endo Y, Mishima H, Yoshiura KI, Ogi T, Tanizaki H, Wataya-Kaneda M, Hattori T, Utani A.
  • 雑誌名: Journal of Dermatology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 644-650
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13727
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An XPA gene splicing mutation resulting in trace protein expression in an elderly xeroderma pigmentosum group A patient without neurological abnormalities. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Endo Y, Kusaka A, Nakamaura S, Nakazawa Y, Ogi T, Uryu M, Tsuji M, Furue M, Moriwaki S.
  • 雑誌名: British Journal of Dermatology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 253-257
  • DOI: 10.1111/bjd.15051
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] RNA polymerase IIのユビキチン化修飾による転写共役修復開始反応の分子機構とその破綻により発症する哺乳類の神経変性のメカニズム. (2019)
  • 著者名/発表者名: 荻朋男
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 転写共役ヌクレオチド除去修復機構に重要なRNAポリメラーゼユビキチン化部位の同定. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華, 原雄一郎, 岡泰由, 小峯起, Diana van den Heuvel, 郭朝万, 大学保一, 磯野真由, 何予希, 嶋田繭子, 加藤香奈, 賈楠, 橋下悟, 小谷祐子, 三好由夏, 田中都, 祖父江顕, 光武範吏, 菅波孝祥, 増田章男, 大野欽司, 中田慎一郎, 真下知士, 山中宏二, Martijn S. Luijsterburg, 荻朋男.
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ChIP-seqを利用したDNA損傷およびヌクレオチド除去修復のモニタリング. (2019)
  • 著者名/発表者名: 原雄一郎, 中沢由華, 岡泰由, 小峯起, Diana van den Heuvel, 郭朝万, 大学保一, 磯野真由, 何予希, 嶋田繭子, 加藤香奈, 賈楠, 橋下悟, 小谷祐子, 三好由夏, 田中都, 祖父江顕, 光武範吏, 菅波孝祥, 増田章男, 大野欽司, 中田慎一郎, 真下知士, 山中宏二, Martijn S. Luijsterburg, 荻朋男.
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 希少未診断疾患におけるゲノム解析およびデータ評価パイプラインの構築. (2019)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華, 原雄一郎, 遠山美穂, 岡泰由, 荻朋男.
  • 学会等名: 第4回名大医薬系3部局交流シンポジウム
• [学会発表] Alterations in RNA polymerase IIo ubiquitination cause Cockayne syndrome-like premature aging phenotype in mice due to TC-NER defect. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogi T.
  • 学会等名: International Symposium on XP and other Nucleotide Excision Repair Disorders
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Alterations in RNA polymerase IIo ubiquitination cause Cockayne syndrome-like premature aging phenotype in mice due to TC-NER defect. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa Y, Ogi T.
  • 学会等名: International Symposium on XP and other Nucleotide Excision Repair Disorders
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノム不安定性疾患群を中心とした希少難治性疾患の次世代マルチオミクス解析と難病プラットフォーム連携による疾患原因変異の検索. (2019)
  • 著者名/発表者名: 荻 朋男.
  • 学会等名: 難病プラットフォーム公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] DNA損傷依存的なRNAポリメラーゼのユビキチン化修飾の異常はDNA修復経路の欠損マウスで老化表現型を示す. (2019)
  • 著者名/発表者名: 荻 朋男.
  • 学会等名: 国立遺伝学研究所・研究集会「ゲノムの維持継承を支える分子基盤の包括的理解とその発展」
  • 招待講演
• [学会発表] マルチオミクス解析により同定した重症アイカルディ・ゴーティエ症候群の分子病態解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡 泰由, 荻 朋男.
  • 学会等名: 第41回日本小児遺伝学会学術集会
• [学会発表] ゲノム不安定性を示す遺伝性疾患の分子病態. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中沢 由華, 荻 朋男.
  • 学会等名: 第3回名大医薬系3部局交流シンポジウム～岐阜薬科大学・岐阜大学G-CHAIN・ラクオリア創薬合同シンポジウム～
• [学会発表] RNAポリメラーゼのユビキチン化修飾による転写共役ヌクレオチド除去修復の反応制御とコケイン症候群の病態. (2018)
  • 著者名/発表者名: 荻 朋男.
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Identification of pathogenic mutations in patients with rare diseases using multiomics approaches. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oka Y, Ogi T.
  • 学会等名: Japanese Proteomics Society 2018 Conference (JPrOS 2018), 9th Asia-Oceania Human Proteome Organization (AOHUPO), and 66th Annual Conference on Mass Spectrometry
  • 国際学会
• [学会発表] Very mild Japanese Cockayne syndrome (type-IV) cases with a N-terminal truncation mutation in the ERCC6 / CSB gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ogi T.
  • 学会等名: 国際シンポジウム「早老症と関連疾患」
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Human genetic disorders associated with TC-NER deficiency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogi T.
  • 学会等名: 第２回神戸大学バイオシグナル総合研究センター国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Very mild CS type-IV cases with mutation in the CSB gene. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogi T.
  • 学会等名: Cockayne Syndrome Meeting.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Human genetics disorders associated with DNA repair deficiency. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogi T.
  • 学会等名: 6th US-Japan DNA Repair Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] DNA損傷依存的なRNAポリメラーゼの修飾とヒト疾患. (2017)
  • 著者名/発表者名: 荻 朋男
  • 学会等名: 国立遺伝学研究所・研究集会「染色体構築と安定化を担う分子機構」
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム不安定性を示す遺伝性疾患の次世代マルチオミクス解析. (2017)
  • 著者名/発表者名: 荻 朋男
  • 学会等名: 第7回名古屋大学医学系研究科・生理学研究所合同シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ミニレクチャー「ゲノム不安定性疾患群を中心とした希少疾患の次世代マルチオミクス病態解析」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荻 朋男
  • 学会等名: 第12回東海小児遺伝カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular pathogenesis underlying Cockayne syndrome and UV-sensitive syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jia N, Guo C, Oka Y, Nakazawa Y, Shimada M, Miyazaki H, Ogi T.
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Very mild CS type-IV cases with mutations in the CSB gene. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jia N, Guo C, Oka Y, Nakazawa Y, Shimada M, Miyazaki H, Ogi T.
  • 学会等名: 第24回DNA複製・組換え・修復ワークショップ
• [学会発表] DNA修復機構欠損性疾患の病態解明研究. (2017)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華、賈楠、嶋田繭子、宮崎仁美、千住千佳子、郭朝万、岡泰由、荻朋男.
  • 学会等名: 第２回放射線災害・医科学研究拠点カンファランス
• [学会発表] Whole exome sequencing of 14 schizophrenia multiplex families in Japan. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyama M, Takasaki Y, Aleksic B, Ogi T, Ozaki N.
  • 学会等名: Human Genome Meeting 2018
• [学会発表] マルチオミクス解析による希少遺伝性疾患発症責任因子の同定. (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡泰由、中沢由華、荻朋男.
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ゲノム不安定性を示す遺伝性疾患群の疾患責任遺伝子変異の探索. (2017)
  • 著者名/発表者名: 中沢由華、千住千佳子、岡泰由、嶋田繭子、宮崎仁美、郭朝万、賈楠、荻朋男.
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A Novel Gene Mutation Of Japanese Xeroderma Pigmentosum Complementation Group F Patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Senju C, Nakazawa Y, Ogi T.
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Identification of pathogenic mutations in patients with rare diseases using multi-omics analysis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oka Y, Nakazawa Y, Ogi T.
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2017年大会
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所HP
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/index.html
• [備考] 名古屋大学環境医学研究所 発生遺伝分野HP
  • URL: http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/genetics/index.html
• [産業財産権] 老化マウスモデル (2019)
  • 発明者名: 荻朋男
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-203237
  • 出願年月日: 2019