非神経細胞とマイクロRNA生合成撹乱の観点から探る神経発達障害発症の分子基盤解明

• 研究課題/領域番号: 17H01390
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中島 欽一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80302892)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 41,990千円 (直接経費: 32,300千円、間接経費: 9,690千円); 2020年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円); 2019年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2018年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2017年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円)
• キーワード: レット症候群 / MeCP2 / マイクロRNA / 神経幹細胞 / エピジェネティクス / アストロサイト / 神経科学 / 分化

研究成果の概要

Rett症候群 (RTT) は広汎性神経発達障害の1種であり、主にMECP2遺伝子変異によって発症する。今回我々は、MeCP2がmiR199aのプロセッシングを促進し、神経幹細胞の分化を制御していることを明らかにした。
MeCP2欠損及びmiR-199a欠損海馬のシングルセル解析を行った結果、ニューロン細胞集団が減少、アスロトサイト細胞集団が増加していた。また、miR-199はBMPシグナル下流の転写因子Smad1を標的とすることを示した。さらに、RTT患者由来iPS細胞を用いて作製した脳オルガノイドにBMPシグナルの阻害剤を添加したところ、その表現型を改善できることを朗らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年RNAプロセッシング異常が多くの神経疾患に関与するとの報告もなされていることから、本研究の成果は、他の神経疾患原因解明の一助となり得ると思われる。RTTの発症率は女児10,000人に1人といわれており、遺伝病であることから治療が難しく、現時点での治療法は対症療法のみである。そのため、治療法の開発が急務となっている。本研究成果によりMeCP2によって制御されるmiRNAの標的因子やその因子が含まれるシグナル伝達経路が明らかとなったため、その因子の機能を直接、あるいは間接的に制御できる薬剤の投与により、RTTなどの精神神経疾患の病状を改善させることができるようになるのではないか期待される。

研究成果

• [国際共同研究] UCSD(米国)
• [雑誌論文] MeCP2 controls neural stem cell fate specification through miR-199a-mediated inhibition of BMP-Smad signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H., Tsujimura K., Irie K., Imamura T., Trujillo CA., Ishizu M., Uesaka M., Pan M., Noguchi H., Okata K., Aoyagi K., Ando-Noda T., Okano H., Muotri AR., Nakashima K.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: -
• [雑誌論文] Nox4 Promotes Neural Stem/Precursor Cell Proliferation and Neurogenesis in the Hippocampus and Restores Memory Function Following Trimethyltin-Induced Injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Y, Ago T, Kuroda J, Wakisaka Y, Tachibana M, Komori M, Shibahara T, Nakashima H, Nakashima K, Kitazono T.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 398 ページ: 193-205
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2018.11.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic time window of anti-high mobility group box-1 antibody administration in mouse model of spinal cord injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H, Tsujimura K, Irie K, Ishizu M, Pan M, Kameda T, Nakashima K:
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: - ページ: 63-70
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.03.004
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Canonical TGF-β Signaling Negatively Regulates Neuronal Morphogenesis through TGIF/Smad Complex-Mediated CRMP2 Suppression (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Nakashima, Keita Tsujimura, Koichiro Irie, Masataka Ishizu, Miao Pan, Tomonori Kameda, Kinichi Nakashima
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 38 号: 20 ページ: 4791-4810
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2423-17.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Canonical TGF-β signaling negatively regulates neuronal morphogenesis through TGIF/Smad complex-mediated CRMP2 suppression (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H, Tsujimura K, Irie K, Ishizu M, Pan M, Kameda T, Nakashima K
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ectopic neurogenesis induced by prenatal antiepileptic drug exposure augments seizure susceptibility in adult mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakai A, Matsuda T, Doi H, Nagaishi Y, Kato K, Nakashima K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: - 号: 16 ページ: 4270-4275
  • DOI: 10.1073/pnas.1716479115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] レット症候群原因因子MeCP2のmiR-199aを介した神経幹細胞分化制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中嶋秀行、辻村啓太、中島欽一
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] レット症候群原因因子MeCP2のmiR-199aを介した神経幹細胞分化制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中嶋秀行、中島欽一
  • 学会等名: NPBPPP2020合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] レット症候群原因因子MeCP2のマイクロRNAを介した神経幹細胞分化制御機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中島欽一
  • 学会等名: 第47回日本毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] アストロサイト機能不全の観点からレット症候群発症機序を解明する (2019)
  • 著者名/発表者名: 石津正崇○、中嶋秀行、瀬戸山大樹、康東天、中島欽一
  • 学会等名: 第４２回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Ratt症候群原因因子MeCP2はmiR-199a介して神経幹細胞の分化運命決定を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋秀行○、辻村啓太、入江浩一郎、今村拓也、石津正崇、Pan Miao、中島欽一
  • 学会等名: 第４２回日本分子生物学会年会
• [学会発表] MeCP2-mediated miR-199a processing regulates fate specification of neural stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H○, Tsujimura K, Irie K, Imamura T, Nakashima K
  • 学会等名: Neuroscience 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Canonical TGF-β signaling negatively regulates neuronal morphogenesis through TGIF/Smad complex-mediated CRMP2 suppression (2018)
  • 著者名/発表者名: H. NAKASHIMA, K. TSUJIMURA, K. IRIE, M. ISHIZU, M. PAN, K. NAKASHIMA
  • 学会等名: Neuroscience 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Functional analysis of MeCP2, the Rett syndrome responsible factor, mediated by microRNA in neural stem cells fate specification (2017)
  • 著者名/発表者名: 中嶋秀行、辻村啓太、入江浩一郎、中島欽一
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [備考] 妊婦への抗てんかん薬投与によって子どもはけいれんが起こりやすくなる!?
  • URL: https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/234