研究課題
基盤研究(A)
マウスでは雌特異的に神経前駆細胞に8-oxoGが蓄積し、MTH1とOGG1の二重欠損が認知障害と行動異常の性的二形性を引き起こすことを明らかにした。アルツハイマー病(AD)モデルマウスを用いて、MTH1・OGG1二重欠損がミクログリオーシスと神経細胞脱落を誘発して認知障害を増悪すること、二型糖尿病が脳内の8-oxoG とアミロイドβの蓄積の増加を引き起こして認知障害を増悪することを明らかにした。さらに、アミロイドβが神経炎症応答に際して酸化ストレスを亢進させ、MTH1、OGG1、MUTYHの欠損は8-oxoGのゲノム蓄積と遺伝子発現の変化を通して、AD病態を修飾することを明らかにした。
女性はうつ病やアルツハイマー病(AD)などの発症頻度が男性よりも高いことから、男女それぞれの特性に注目した病気の予防や治療法の開発が期待される。MTH1とOGG1の欠損により8-oxoGが脳ゲノムに蓄積するとミクログリオーシスの悪循環を引き起こすだけでなく、アミロイドβ蓄積を抑制するトランスサイレチンなど神経保護因子の発現低下をもたらすために、重篤な神経変性と認知障害を引き起こすことが明らかになった。孤発性のAD患者の脳ではMTH1とOGG1の発現低下が顕著なことから、活性酸素ストレスによる核酸の酸化とその防御機構に注目する新しいアプローチで認知症予防と治療法の開発を検討することが求められる。
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すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (23件) (うち国際共著 8件、 査読あり 22件、 オープンアクセス 8件、 謝辞記載あり 1件) 学会発表 (27件) (うち国際学会 7件、 招待講演 11件) 図書 (1件) 備考 (5件)
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