細胞老化の統合的理解による発がん制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17H01398
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中西 真 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40217774)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 42,640千円 (直接経費: 32,800千円、間接経費: 9,840千円); 2019年度: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円); 2018年度: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円); 2017年度: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円)
• キーワード: 細胞老化 / p53 / シングルセル解析 / 個体老化 / 発がん / DNA損傷応答 / 老化細胞 / メタボローム / Glutaminolysis / TCA回路 / 癌 / 老化 / 細胞・組織

研究成果の概要

細胞老化誘導過程において、リソソーム内に異常なタンパク質凝集体が生じ、これが原因となりCaMKII-p38MAPK-IL-1 alpha-NF-kB経路が活性化されて、細胞老化関連分泌現象(SPSP)が誘導されることが分かった。また老化細胞の生存はGlutaminolysisに依存しており、これを阻害すると老化細胞特異的に致死を誘導した。世界で初めて老化細胞を個体レベルで可視化し、解析可能なマウスモデルを作製した。また個体レベルで細胞老化誘導を制御可能なマウスモデルも作製した。興味深いことに、このマウスで細胞老化を誘導すると、個体の加齢性変化が促進した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により老化細胞特異的な除去技術のシーズが開発された。この技術により個体レベルで加齢性変化を改善することができた。現在日本は超高齢社会を迎えて加齢性変化を改善する技術が社会実装されれば社会全体に大きな貢献を果たすことは間違いない。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced processivity of Dnmt1 by monoubiquitinated histone H3 (2020)
  • 著者名/発表者名: Y. Mishima, L. Brueckner, S. Takahashi, T. Kawakami, J. Otani, A. Shinohara, K. Takeshita, R. G. Garvilles, M. Watanabe, N. Sakai, H. Takeshima, C. Nachtegael, A. Nishiyama, M. Nakanishi, K. Arita, K. Nakashima, H. Hojo, I. Suetake
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 25 号: 1 ページ: 22-32
  • DOI: 10.1111/gtc.12732
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two distinct modes of DNMT1 recruitment ensure stable maintenance DNA methylation (2020)
  • 著者名/発表者名: A. Nishiyama, C. Mulholland, S. Bultmann, S. Kori, A. Endo, Y. Saeki, W. Qin, C. Trummer, Y. Chiba, H. Yokoyama, S. Kumamoto, T. Kawakami, H. Hojo, G. Nagae, H. Aburatani, K. Tanaka, K. Arita, H. Leonhardt, M. Nakanishi
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 11 号: 1 ページ: 1222-1222
  • DOI: 10.1038/s41467-020-15006-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cdk1-mediated DIAPH1 phosphorylation maintains metaphase cortical tension and inactivates the spindle assembly checkpoint at anaphase. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura K, Johmura Y, Deguchi K, Jiang Z, Uchida KSK, Suzuki N, Shimada M, Chiba Y, Hirota T, Yoshimura SH, Kono K, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41467-019-08957-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Isozyme-Specific Role of SAD-A in Neuronal Migration During Development of Cerebral Cortex (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Keiko、Niida Hiroyuki、Tabata Hidenori、Ito Tsuyoshi、Hori Yuki、Hattori Madoka、Johmura Yoshikazu、Yamada Chisato、Ueda Takashi、Takeuchi Kosei、Yamada Kenichiro、Nagata Koh-ichi、Wakamatsu Nobuaki、Kishi Masashi、Pan Y Albert、Ugawa Shinya、Shimada Shoichi、Sanes Joshua R、Higashi Yujiro、Nakanishi Makoto
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: 160 号: 9 ページ: 721-721
  • DOI: 10.1093/cercor/bhy253
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fbxo22-mediated KDM4B degradation determines selective estrogen receptor modulator activity in breast cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Maeda I, Suzuki N, Wu W, Goda A,Morita M, Yamaguchi K, Yamamoto M, Nagasawa S, Kojima Y, Tsugawa K, Inoue N, Miyoshi Y, Osako T Akiyama F, Maruyama R, Inoue JI, Fukukawa Y, Ohta T, Nkanishi M.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 128 号: 12 ページ: 5603-5619
  • DOI: 10.1172/jci121679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usp7-dependent histone H3 deubiquitylation regulates maintenance of DNA methylation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi L, Nishiyama A, Misaki T, Johmura Y, Ueda J, Arita K, Nagao K, Obuse C, Nakanishi M
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00136-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure of the Dnmt1 Reader Module Complexed with a Unique Two-Mono-Ubiquitin Mark on Histone H3 Reveals the Basis for DNA Methylation Maintenance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishiyama, S., Nishiyama, A., Saeki, Y., Moritsugu, K., Morimoto, D., Yamaguchi, L., Arai, N., Matsumura, R., Kawakami, T., Mishima, Y., Hojo, H., Shimamura, S., Ishikawa, F., Tajima, S., Tanaka, K., Ariyoshi, M., Shirakawa, M., Ikeguchi, M., Kidera, A., Suetake, I., Arita, K. and Nakanishi M.
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 68 ページ: 350-360
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exon 7 splicing variant of estrogen receptor α is associated with pathological invasiveness in smoking-independent lung adenocarcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, A., Okuda, K., Yano, M., Oda, R., Sakane, T., Kawano, O., Haneda, H., Moriyama, S., Nakanishi, M. and Nakanishi, R.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 14 号: 1 ページ: 891-898
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The G2 checkpoint inhibitor CBP-93872 increases the sensitivity of colorectal and pancreatic cancer cells to chemotherapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwata T, Uchino T, Koyama A, Johmura Y, Koyama K, Saito T, Ishiguro S, Arikawa T, Komatsu S, Miyachi M, Sano T, Nakanishi M, Shimada M.
  • 雑誌名: Plos one 巻: 12 号: 5 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0178221
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A combination of genetic and biochemical analyses for the diagnosis of PI3K-AKT-mTOR pathway-associated megalencephaly. (2017)
  • 著者名/発表者名: Negishi Y, Miya F, Hattori A, Johmura Y, Nakagawa M, Ando N, Hori I, Togawa T, Aoyama K, Ohashi K, Fukumura S, Mizuno S, Umemura A, Kishimoto Y, Okamoto N, Kato M, Tsunoda T, Yamasaki M, Kanemura Y, Kosaki K, Nakanishi M, Saitoh S.
  • 雑誌名: BMC Med Genet. 巻: 18 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.1186/s12881-016-0363-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 細胞老化の代謝的特性とSenolysis (2019)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第28回 日本Cell Death学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化と加齢性疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第81回 日本血液学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic vulnerability in senescent cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] DNA維持メチル化とDNA複製の共役機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西 真、西山 敦哉、有田 恭平
  • 学会等名: 第12回 エピジェネティクス研究会年会
• [学会発表] 脂質代謝異常による老化細胞蓄積と老年病発症機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第29回研究成果発表会 第1回早石修記念賞記念式典・記念講演
• [学会発表] ゲノムストレスによる細胞老化誘導と個体老化における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: ゲノム創薬・医療フォーラム 第10回談話会
• [学会発表] Role of Cellular Senescence in Carcinogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakanishi
  • 学会等名: 第37回 札幌国際がんシンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular coupling between DNA methylation maintenance and DNA replication. (2018)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakanishi
  • 学会等名: EMBO Workshop Cellular signaling and cancer therapy.
  • 国際学会
• [学会発表] 発がんにおける細胞老化の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
• [学会発表] ゲノムストレスによる細胞老化誘導と個体老化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第13回 臨床ストレス応答学会大会シンポジウム
• [学会発表] Role of Cellular Senescence in Carcinogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakanishi
  • 学会等名: Genoproteomic Signature of Human Diseases.
  • 国際学会
• [学会発表] 人はなぜ老化するの？ (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 豊明市民公開講座
  • 招待講演
• [学会発表] 老化とがん (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 先端医学研究交流セミナー in Sapporo がん・白血病-先端研究の現状
  • 招待講演
• [学会発表] 老化細胞特有の代謝特性と形質維持 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第29回 フォーラム・イン・ドージン
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular coupling between DNA methylation maintenance and DNA replication. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakanishi
  • 学会等名: L'Institut Curie
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular coupling between DNA methylation maintenance and DNA replication. (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakanishi
  • 学会等名: University of Copenhagen
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanism of senescence induction and maintenance and their role in aging (2017)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakanishi
  • 学会等名: 東北大学研究推進・支援基地の創出センター/Aging Science: from Molecules to Society
  • 国際学会
• [学会発表] エピゲノム修飾を介したオートファジー制御とがん (2017)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: がんシリーズ第６回 エピゲノム情報に基づくがんの制御
• [学会発表] 細胞老化と前立腺疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中西 真
  • 学会等名: 第２０回 UPTシンポジウム
• [図書] アンチ・エイジング医学-日本抗加齢医学雑誌 (2018)
  • 著者名/発表者名: 城村 由和、中西 真
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779221606
• [図書] 実験医学 2017年9月号 (2017)
  • 著者名/発表者名: 城村 由和 中西 真
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758101677
• [産業財産権] がんの予後判定方法 (2018)
  • 発明者名: 中西 真
  • 権利者名: 中西 真
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-177864
  • 出願年月日: 2018
  • 取得年月日: 2018
• [産業財産権] 老化細胞を除去する方法、および老化細胞の調整方法 (2018)
  • 発明者名: 中西 真
  • 権利者名: 中西 真
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-210300
  • 出願年月日: 2018
  • 取得年月日: 2018