転写調節因子MKL1によるがん関連線維芽細胞誘導機構の解明とがん治療への応用

• 研究課題/領域番号: 17H01401
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 佐谷 秀行 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (80264282)
• 研究分担者: 信末 博行 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (90525685)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 42,640千円 (直接経費: 32,800千円、間接経費: 9,840千円); 2019年度: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円); 2018年度: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円); 2017年度: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円)
• キーワード: がん関連線維芽細胞 / アクチン細胞骨格 / MKL1 / 癌関連線維芽細胞 / 骨肉腫 / MKL / アクチン / がん微小環境 / 腫瘍関連線維芽細胞 / 微小環境 / 分化 / 腫瘍微小環境 / Rhoキナーゼ阻害剤

研究成果の概要

種々の間質細胞（線維芽細胞、間葉系前駆細胞および脂肪細胞）を骨肉腫細胞の培養上清で処理するとMKL1が活性化し、がん関連線維芽細胞（CAFs）への転換が誘導された。種々の間質細胞にMKL1の発現を惹起すると、CAF関連遺伝子の発現が増加し、CAFの特徴を獲得した。また、転写因子のSRFとの結合が、MKL1誘導によるCAF分化に必要であることも分かった。さらに、ROCK阻害剤のFasudilはアクチンの動態変化を介してMKL1を負に制御すること、またin vivoにおいてCAF分化を阻害し骨肉腫形成を抑制することを見出した。以上から、MKL1がCAF分化の主たる制御分子であることが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

転写因子あるいは転写制御シグナルを標的とした薬剤が見出されていない現状において、本研究成果は、アクチン細胞骨格の動態を低分子化合物によって変化させることでMKL1および転写因子を調節し、それによってCAFへの分化を阻害し微小環境制御により腫瘍抑制するという先駆的治療法の開発の可能性を見出しており、学術的に新しい概念を生み出すだけでなく、社会的意義も極めて大きい。

研究成果

• [雑誌論文] The insulin-PI3K-Rac1 axis contributes to terminal adipocyte differentiation through regulation of actin cytoskeleton dynamics (2020)
  • 著者名/発表者名: Kunitomi H, Oki Y, Onishi N, Kano K, Banno K, Aoki D, Saya H, Nobusue H
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 25 号: 3 ページ: 165-174
  • DOI: 10.1111/gtc.12747
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rock inhibition suppresses osteosarcoma tumorigenesis by inducing terminal adipocyte differentiation in chemoresistant stemlike cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Takahashi N, Nobusue H, Shimizu T, Sugihara E, Yamaguchi-Iwai S, Onishi N, Kunitomi H, Kuroda T, Saya H
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: in press 号: 12 ページ: 3088-3099
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-2693
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibiting xCT Improves 5-Fluorouracil Resistance of Gastric Cancer Induced by CD44 Variant 9 Expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi S, Tsugawa H, Matsuzaki J, Hirata K, Mori H, Saya H, Kanai T, Suzuki H.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 38 号: 11 ページ: 6163-6170
  • DOI: 10.21873/anticanres.12969
  • 査読あり
• [雑誌論文] T-type Calcium Channels Determine the Vulnerability of Dopaminergic Neurons to Mitochondrial Stress in Familial Parkinson Disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Tabata Yoshikuni、Imaizumi Yoichi、Sugawara Michiko、Andoh-Noda Tomoko、Banno Satoe、Chai MuhChyi、Sone Takefumi、Yamazaki Kazuto、Ito Masashi、Tsukahara Kappei、Saya Hideyuki、Hattori Nobutaka、Kohyama Jun、Okano Hideyuki
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 11 号: 5 ページ: 1171-1184
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.09.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthetic lethality of the ALDH3A1 inhibitor dyclonine and xCT inhibitors in glutathione deficiency-resistant cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Shogo、Shintani Subaru、Hirata Yuki、Suina Kentaro、Semba Takashi、Yamasaki Juntaro、Umene Kiyoko、Ishikawa Miyuki、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 73 ページ: 33832-33843
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EGFR promotes glioma progression by regulating xCT and GluN2B-containing NMDA receptor signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suina K, Tsuchihashi K, Yamasaki J, Kamenori S, Shintani S, Hirata Y, Okazaki S, Sampetrean O, Baba E, Akashi K, Takahashi F, Takahashi K, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 12 ページ: 3874-3882
  • DOI: 10.1111/cas.13826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modeling sporadic ALS in iPSC-derived motor neurons identifies a potential therapeutic agent. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimori K, Ishikawa M, Otomo A, Atsuta N, Nakamura R, Akiyama T, Hadano S, Aoki M, Saya H, Sobue G, Okano H.
  • 雑誌名: Nat Med. 巻: 24 号: 10 ページ: 1579-1589
  • DOI: 10.1038/s41591-018-0140-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic heterogeneity and plasticity of glioma stem cells in a mouse glioblastoma model (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibao S、Minami N、Koike N、Fukui N、Yoshida K、Saya H、Sampetrean O
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: 20 号: 3 ページ: 343-354
  • DOI: 10.1093/neuonc/nox170
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FZR1 loss increases sensitivity to DNA damage and consequently promotes murine and human B cell acute leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Sugihara E, Kuninaka S, Mogushi K, Kojima K, Benton CB, Zhao R, Chachad D, Hashimoto N, Jacamo RO, Qiu Y, Yoo SY, Okamoto S, Andreeff M, Kornblau SM, Saya H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 129 号: 14 ページ: 1958-1968
  • DOI: 10.1182/blood-2016-07-726216
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Activation of Transforming Growth Factor Beta 1 Signaling in Gastric Cancer-associated Fibroblasts Increases Their Motility, via Expression of Rhomboid 5 Homolog 2, and Ability to Induce Invasiveness of Gastric Cancer Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Miyake K, Nandi T, Yashiro M, Onishi N, Huang KK, Joyce LN, Kalpana R, Tay ST, Suzuki Y, Cho BC, Kuroda D, Arima K, Izumi D, Iwatsuki M, Baba Y, Oki E, Watanabe M, Saya H, Hirakawa K, Baba H, Tan P.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: in press 号: 1 ページ: 191-204
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.03.046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phase 1 study of sulfasalazine and cisplatin for patients with CD44v-positive gastric cancer refractory to cisplatin (EPOC1407). (2017)
  • 著者名/発表者名: Shitara K, Doi T, Nagano O, Fukutani M, Hasegawa H, Nomura S, Sato A, Kuwata T, Asai K, Einaga Y, Tsuchihashi K, Suina K, Maeda Y, Saya H, Ohtsu A.
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 20 号: 6 ページ: 1004-1009
  • DOI: 10.1007/s10120-017-0720-y
  • NAID: 40021377421
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inflammatory mediator ultra-low-molecular-weight hyaluronan triggers necrosis of B-precursor leukemia cells with high surface CD44 expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai S, Furuichi Y, Ando N, Kagami K, Abe M, Nakane T, Goi K, Inukai T, Saitoh S, Ohno S, Okazaki S, Nagano O, Saya H, Sugita K.
  • 雑誌名: Cell Death and Disease 巻: 8 号: 6 ページ: e2857-e2857
  • DOI: 10.1038/cddis.2017.249
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The impact of EpCAM expression on response to chemotherapy and clinical outcomes in patients with epithelial ovarian cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tayama S, Motohara T, Narantuya D, Li C, Fujimoto K, Sakaguchi I, Tashiro H, Saya H, Nagano O, Katabuchi H
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 27 ページ: 44312-44325
  • DOI: 10.18632/oncotarget.17871
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ：Calcitriol exerts an anti-tumor effect in osteosarcoma by inducing the endoplasmic reticulum stress response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Kamel WA, Yamaguchi-Iwai S, Fukuchi Y, Muto A, Saya H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 9 ページ: 1793-1802
  • DOI: 10.1111/cas.13304
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] cRGD peptide installation on cisplatin-loaded nanomedicines enhances efficacy against locally advanced head and neck squamous cell carcinoma bearing cancer stem-like cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyano Kazuki、Cabral Horacio、Miura Yutaka、Matsumoto Yu、Mochida Yuki、Kinoh Hiroaki、Iwata Caname、Nagano Osamu、Saya Hideyuki、Nishiyama Nobuhiro、Kataoka Kazunori、Yamasoba Tatsuya
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 261 ページ: 275-286
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.06.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phase I study of salazosulfapyridine in combination with cisplatin and pemetrexed for advanced non-small-cell lung cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Otsubo K, Nosaki K, Imamura CK, Ogata H, Fujita A, Sakata S, Hirai F, Toyokawa G, Iwama E, Harada T, Seto T, Takenoyama M, Ozeki T, Mushiroda T, Inada M, Kishimoto J, Tsuchihashi K, Suina K, Nagano O, Saya H, Nakanishi Y, Okamoto I.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 9 ページ: 1843-1849
  • DOI: 10.1111/cas.13309
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reducing Inflammatory Cytokine Production from Renal Collecting Duct Cells by Inhibiting GATA2 Ameliorates Acute Kidney Injury. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yu L, Moriguchi T, Kaneko H, Hayashi M, Hasegawa A, Nezu M, Saya H, Yamamoto M, Shimizu R.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 37 号: 22 ページ: 211-217
  • DOI: 10.1128/mcb.00211-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stat3 as a potential therapeutic target for rheumatoid arthritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Sato Y, Kobayashi T, Miyamoto K, Nakamura S, Kaneko Y, Kobayashi S, Harato K, Saya H, Matsumoto M, Nakamura M, Niki Y, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 10965-10965
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11233-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Organotypic brain explant culture as a drug evaluation system for malignant brain tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Minami N、Maeda Y、Shibao S、Arima Y、Ohka F、Kondo Y、Maruyama K、Kusuhara M、Sasayama T、Kohmura E、Saya H、Sampetrean O
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 6 号: 11 ページ: 2635-2645
  • DOI: 10.1002/cam4.1174
  • NAID: 120006373813
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Role of actin dynamics in cell fate plasticity of microenvironmental cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Saya
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 慶應義塾大学医学部 先端医科学研究所 遺伝子制御研究部門ホームページ
  • URL: http://www.genereg.jp