小胞体ストレス応答による生理・病態制御の分子基盤

• 研究課題/領域番号: 17H01424
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 今泉 和則 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (90332767)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 42,900千円 (直接経費: 33,000千円、間接経費: 9,900千円); 2019年度: 13,260千円 (直接経費: 10,200千円、間接経費: 3,060千円); 2018年度: 14,040千円 (直接経費: 10,800千円、間接経費: 3,240千円); 2017年度: 15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
• キーワード: 細胞・組織 / シグナル伝達 / 細胞生物学 / 小胞体ストレス / ストレスセンサー

研究成果の概要

小胞体ストレスセンサーであるBBF2H7およびOASISの代謝、活性化、細胞内機能に注目しそれらが有する生理的役割の詳細に迫った。１）小胞体ストレス時にBBF2H7由来の小ペプチドが産生されその凝集性の高さから神経変性疾患の病態形成への関与が示唆された。２）OASISの転写ターゲットとしてp21を見出し、OASISが細胞老化促進因子であることを証明した。癌細胞でDNAメチル化を起こしているOASIS遺伝子をエピゲノム編集するする新しい癌治療法の開発に成功した。３）ムコ多糖症原因分子IDSがERADによる分解されること、小胞体関連分解を遮断することで酵素活性が救済されることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小胞体ストレス応答機構が小胞体以外のオルガネラ機能に大きな影響を与えていることを分子実体として証明した学術的意義は大きい。また、それらの機能制御が神経変性疾患、癌、希少難病の治療につながる可能性を見出したことは社会的にも意義深い。

研究成果

• [国際共同研究] Washington University School of Medicine(米国)
• [国際共同研究] Department of Biological Sciences/University of Delaware(米国)
• [雑誌論文] Production of BBF2H7‐derived small peptide fragments via endoplasmic reticulum stress‐dependent regulated intramembrane proteolysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuhisa Koji、Saito Atsushi、Cai Longjie、Kaneko Masayuki、Okamoto Takumi、Sakaue Fumika、Asada Rie、Urano Fumihiko、Yanagida Kanta、Okochi Masayasu、Kudo Yukitsuka、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Imaizumi Kazunori
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 1 ページ: 865-880
  • DOI: 10.1096/fj.201901748r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calnexin promotes the folding of mutant iduronate 2-sulfatase related to mucopolysaccharidosis type II (2019)
  • 著者名/発表者名: Osaki Yosuke、Matsuhisa Koji、Che Wang、Kaneko Masayuki、Asada Rie、Masaki Takao、Imaizumi Kazunori、Saito Atsushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 514 号: 1 ページ: 217-223
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.04.115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased Activity of the Ghrhr and Gh Promoters Causes Dominantly Inherited GH Deficiency in Humanized GH1 Mouse Models. (2019)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Ariyasu, Emika Kubo, Daisuke Higa, Shinsuke Shibata, Yutaka Takaoka, Michihiko Sugimoto, Kazunori Imaizumi, Tomonobu Hasegawa, Kimi Araki
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 160(11) 号: 11 ページ: 2673-2691
  • DOI: 10.1210/en.2019-00306
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NFAT5 up-regulates expression of the kidney-specific ubiquitin ligase gene Rnf183 under hypertonic conditions in inner-medullary collecting duct cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maeoka Y, Wu Y, Okamoto T, Kanemoto S, Guo XP, Saito A, Asada R, Matsuhisa K, Masaki T, Imaizumi K, Kaneko M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 294 号: 1 ページ: 101-115
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.002896
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Unfolded Protein Response-Dependent Communication and Contact among Endoplasmic Reticulum, Mitochondria and Plasma Membrane. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Atsushi、Imaizumi Kazunori
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 ページ: 3215-3215
  • DOI: 10.20944/preprints201809.0521.v1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shutdown of ER-associated degradation pathway rescues functions of mutant iduronate 2-sulfatase linked to mucopolysaccharidosis type II. (2018)
  • 著者名/発表者名: Osaki Y, Saito A, Kanemoto S, Kaneko M, Matsuhisa K, Asada R, Masaki T, Orii K, Fukao T, Tomatsu S, Imaizumi K
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 9 号: 8 ページ: 808-808
  • DOI: 10.1038/s41419-018-0871-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Axonal Activation of the Unfolded Protein Response Promotes Axonal Regeneration Following Peripheral Nerve Injury. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohtake Y, Matsuhisa K, Kaneko M, Kanemoto S, Asada R, Imaizumi K, Saito A.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 375 ページ: 34-48
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2018.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sec16A, a key protein in COPII vesicle formation, regulates the stability and localization of the novel ubiquitin ligase RNF183. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu Y, Guo XP, Kanemoto S, Maeoka Y, Saito A, Asada R, Matsuhisa K, Ohtake Y, Imaizumi K, Kaneko M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 号: 1 ページ: e0190407-e0190407
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190407
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronal activity-dependent local activation of dendritic unfolded protein response promotes expression of brain-derived neurotrophic factor in cell soma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Cai L, Matsuhisa K, Ohtake Y, Kaneko M, Kanemoto S, Asada R, Imaizumi K.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 144 号: 1 ページ: 35-49
  • DOI: 10.1111/jnc.14221
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The broad spectrum of signaling pathways regulated by unfolded protein response in neuronal homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Atsushi、Imaizumi Kazunori
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: in press ページ: 26-34
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2017.06.012
  • 査読あり
• [学会発表] 転写因子Old Astrocyte Specifically Induced Substance（OASIS）は新規腎線維化制御因子である (2019)
  • 著者名/発表者名: 尾花理徳、山本彩葉、中江崇文、三宅芳明、原田雄生、光岡小百合、前田真貴子、今泉和則、松本浩太朗、藤尾慈
  • 学会等名: 第29回日本循環薬理学会
• [学会発表] Suppression of transcription factor OASIS ameliorated kidney fibrosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Masanori Obana, Ayaha Yamamoto, Takafumi Nakae, Yoshiaki Miyake, Takeo Harada, Sayuri Mitsuoka, Shunsuke Noda, Makiko Maeda, Kazunori Imaizumi, Kotaro Matsumoto, Yasushi Fujio.
  • 学会等名: The American Society of Nephrology
  • 国際学会
• [学会発表] ERAD遮断はムコ多糖症Ⅱ型原因タンパク質変異型IDSの機能を回復する (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤敦、尾﨑陽介、今泉和則
  • 学会等名: 第14回小胞体ストレス研究会
• [学会発表] Recovery of lysosomal functions by the shutdown of ER-associated degradation and therapy of mucopolysaccharidosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Osaki Y, Imaizumi K
  • 学会等名: NEURO2019（第42回日本神経科学大会、第62回日本神経化学会大会）
  • 招待講演
• [学会発表] The roles of ER-resident transmembrane transcription factor OASIS in cellular senescence of astrocytes (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuhisa K, Saito A, Asada R, Kaneko M, Imaizumi K.
  • 学会等名: NEURO2019（第42回日本神経科学大会、第62回日本神経化学会大会）
• [学会発表] 希少難病治療に向けた神経化学的アプローチ (2019)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 第115回日本精神神経学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経活動依存的な小胞体の構造変化を介した樹状突起伸長とスパイン形成制御機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 齋藤敦、今泉和則
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] デキストラン硫酸ナトリウム誘導性大腸炎におけるユビキチンリガーゼRNF183の発現増加と基質DR5の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 木村由香、呉艶，岡本拓海，今泉和則，金子雅幸
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] アストロサイトの核膜ストレスを制御する小胞体膜タンパク質 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松久幸司、金子雅幸、齋藤敦、浅田梨絵、今泉和則
  • 学会等名: 『広島神経医科学研究会』第3回学生・若手研究者のポスター発表会
• [学会発表] ER-resident transmembrane transcription factor OASIS accumulates in the nuclear bleb in response to the disruption of the nuclear lamina (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuhisa K, Asada R, Kaneko M, Imaizumi K.
  • 学会等名: ASCB | EMBO 2018 Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Shutdown of ER-associated degradation pathway rescues functions of mutant iduronate 2-sulfatase linked to mucopolysaccharidosis type II (2018)
  • 著者名/発表者名: Osaki Y, Saito A, Masaaki T, Orii K, Fukao T, Tomatsu S, Imaizumi K.
  • 学会等名: ASCB | EMBO 2018 Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 小胞体膜-細胞膜コンタクトによる小胞体ストレス応答制御を介した神経機能調節 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤敦、今泉和則
  • 学会等名: 第13回小胞体ストレス研究会
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF182によるライソゾーム膜上でのタンパク質分解調節機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、今泉和則
  • 学会等名: 第13回小胞体ストレス研究会
• [学会発表] ムコ多糖症Ⅱ型原因分子Iduronate-2-sulfataseの分解機構とその制御による酵素機能の回復 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾﨑陽介、齋藤敦、折居建治、深尾敏幸、戸松俊治、今泉和則
  • 学会等名: 第13回小胞体ストレス研究会
• [学会発表] Neuronal activity-dependent formation of ER-PM contact sites in spines regulates spine formation and dendritic extension via local manipulation of unfolded protein response (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Imaizumi K.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 腎特異的に発現するユビキチンリガーゼRNF183の高浸透圧における誘導機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前岡侑二郎、呉艶、今泉和則、金子雅幸
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] ムコ多糖症Ⅱ型原因分子Iduronate-2-sulfataseの分解機構とその制御による酵素機能の回復 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾﨑陽介、齋藤敦、折居建治、深尾敏幸、戸松俊治、今泉和則
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 神経活動依存的な小胞体膜-細胞膜コンタクトサイト形成による小胞体ストレス応答の調節を介したスパイン形成と樹状突起の伸張制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤敦、今泉和則
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Neuronal functions of ER stress sensor BBF2H7-derived small peptide fragments in neurotoxicity and fibrilization of amyloid β (2018)
  • 著者名/発表者名: 松久幸司、齋藤敦、蔡龍杰、柳田寛太、大河内正康、工藤幸司、松本雅記、中山敬一、今泉和則
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会合同年会
• [学会発表] ライソゾームに局在するRNF182はmTORC1シグナルの増強を介して神経分化に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸，郭暁鵬，今泉和則
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会合同年会
• [学会発表] 小胞体ストレストランスデューサーOASISの核膜blebにおける特徴的な局在と機能について (2018)
  • 著者名/発表者名: 松久幸司、浅田梨絵、金子雅幸、今泉和則
  • 学会等名: 第19回ORIGIN神経科学研究会2018
• [学会発表] 小胞体膜‐細胞膜コンタクトサイト形成による小胞体ストレス応答の調節を介したスパイン形成と樹状突起の伸長制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 齋藤敦、今泉和則
  • 学会等名: 第19回ORIGIN神経科学研究会2018
• [学会発表] ライソゾームに局在するユビキチンリガーゼの生理機能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金子雅幸、前岡侑二郎、呉艶、岡元拓海、今泉和則
  • 学会等名: 第19回ORIGIN神経科学研究会2018
• [学会発表] 精神発達遅滞を伴うムコ多糖症Ⅱ型原因分子Iduronate-2-sulfataseの分解機構とその制御による酵素機能の回復 (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾崎陽介、齋藤敦、正木崇生、今泉和則
  • 学会等名: 第54回広島神経医科学研究会
• [学会発表] 小胞体ストレスと疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 旭川医科大学解剖学講座セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Lysosomal ubiquitin ligase RNF182 regulates mTORC1 signaling and neuronal differentiation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kaneko M, Kanemoto S, Guo X, Imaizumi K.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] Suppression of expression of ubiquitin ligase RNF183 ameliorates dextran sodium sulfate-induced colitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Wu Y, Imaizumi K, Kaneko M.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
  • 国際学会
• [学会発表] 転写因子OASISは筋線維芽細胞の増殖、遊走を介して腎線維化に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 尾花理徳、守沖瞳、山本彩葉、金本聡自、前田真貴子、今泉和則、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF183ノックアウトマウスにおいてデキストラン硫酸ナトリウムによる大腸炎が緩和する (2018)
  • 著者名/発表者名: 呉艶、岡元拓海、今泉和則、金子雅幸
  • 学会等名: 第133 回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF183の発現増加は大腸炎に関与する (2018)
  • 著者名/発表者名: 呉艶、今泉和則、金子雅幸
  • 学会等名: 第59回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] ERストレストランスデューサーBBF2H7の膜内切断で産生される小ペプチド (2018)
  • 著者名/発表者名: 松久幸司、齋藤敦、蔡龍杰、柳田寛太、大河内正康、工藤幸司、松本雅記、中山敬一、今泉和則
  • 学会等名: 第59回日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] Axon Regeneration Promoted by Signaling of the Unfolded Protein Response in Peripheral Nerve Injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohtake Y, Saito A, Imaizumi K.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Dendritic expansion and spine formation regulated by signaling pathways of unfolded protein response (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Imaizumi K.
  • 学会等名: Society for Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 小胞体膜タンパク質OASISの核膜への局所的集積とその生理的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浅田梨絵、金子雅幸、今泉和則
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Retrograde propagation of signaling regulated by UPR branches promotes peripheral nerve regeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: 大竹洋輔、齋藤敦、松久幸司、今泉和則
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 腎線維化病態における転写因子OASISの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 守沖 瞳、尾花 理徳、山本 彩葉、金本 聡自、前田 真貴子、今泉 和則、中山 博之、藤尾 慈
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] ER stress-dependent production of small peptides derived from ER stress sensors in neuronal cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Koji Matsuhisa, Atsushi Saito, Yosuke Ohtake, Kanta Yanagida, Masayasu Okochi, Masaki Matsumoto, Keiichi Nakayama, Kazunori Imaizumi.
  • 学会等名: 第60回神経化学会大会
• [学会発表] Signaling of the Unfolded Protein Response is Critical for Axon Regeneration after Nerve Injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohtake Y, Saito A, Matsuhisa K, Imaizumi K.
  • 学会等名: 第60回神経化学会大会
• [学会発表] 小胞体関連分解によるムコ多糖症原因分子イズロン酸-2-スルファターゼの活性化抑制機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 尾崎陽介、金本聡自、齋藤敦、今泉和則
  • 学会等名: 第58回（平成29年度）日本生化学会中国・四国支部例会
• [学会発表] 神経活動依存的な小胞体ストレス応答を介した樹状突起の伸長およびスパイン形成制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤敦、今泉和則
  • 学会等名: 第12回小胞体ストレス研究会
• [学会発表] 神経活動依存的に発動する小胞体ストレス応答を介した神経細胞の機能制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤敦, 今泉和則
  • 学会等名: 第18回ORIGIN神経科学研究会2017
• [学会発表] 小胞体ストレス依存的に産生される小胞体ストレスセンサーBBF2H7由来小ペプチドの物性と動態解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松久幸司, 齋藤敦, 今泉和則
  • 学会等名: 第18回ORIGIN神経科学研究会2017
• [学会発表] Skeletal cell differentiation and tissue formation regulated by endoplasmic reticulum-derived signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Imaizumi K.
  • 学会等名: The 14th Bone Biology Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 神経活動依存的な小胞体ストレス応答を介した樹状突起の伸長およびスパイン形成制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 齋藤敦，今泉和則
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [学会発表] Dendritic expansion and spine formation regulated by signaling pathways of unfolded protein response (2017)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Imaizumi K
  • 学会等名: 第60回神経化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体ストレス応答系の多様性と生理機能・疾患との関わり (2017)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 平成29年度日本生化学会九州支部例会
  • 招待講演
• [学会発表] 小胞体ストレス応答を介する細胞機能制御と骨軟骨形成 (2017)
  • 著者名/発表者名: 今泉和則
  • 学会等名: 第30回Bone Research Joint Meeting
  • 招待講演
• [学会発表] The roles of UPR signaling in the regulation of physiological functions (2017)
  • 著者名/発表者名: Asada R, Imaizumi K
  • 学会等名: Washington University School of Medicine Research Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [産業財産権] 変異型イズロン酸－2－スルファターゼの機能回復薬剤のスクリーニング方法 (2018)
  • 発明者名: 今泉和則、齋藤敦、尾崎陽介
  • 権利者名: 今泉和則、齋藤敦、尾崎陽介
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] ペプチド、それを含む小胞体ストレスマーカー及びそれを用いた小胞体ストレスの測定方法 (2017)
  • 発明者名: 今泉和則, 齋藤敦, 松久幸司
  • 権利者名: 今泉和則, 齋藤敦, 松久幸司
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-150714
  • 出願年月日: 2017