細胞や生体の恒常性維持に必要な生理的小胞体ストレス応答機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17H01468
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用生物化学
• 研究機関: 奈良先端科学技術大学院大学
• 研究代表者: 河野 憲二 奈良先端科学技術大学院大学, 研究推進機構, 特任教授 (50142005)
• 研究分担者: 都留 秋雄 奈良先端科学技術大学院大学, 先端科学技術研究科, 助教 (80273861) ; 木俣 行雄 奈良先端科学技術大学院大学, バイオサイエンス研究科, 准教授 (60263448)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 43,030千円 (直接経費: 33,100千円、間接経費: 9,930千円); 2019年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2018年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円); 2017年度: 18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円)
• キーワード: 小胞体 / ストレス応答 / インスリン / 糖尿病 / リボソーム / 翻訳休止 / 小胞体ストレス / 品質管理 / プロインスリン / 特殊スプライシング / 翻訳停止 / ストレス

研究成果の概要

マウスを用いた研究から、正常なインスリン分泌と膵島（膵臓ランゲルハンス島）β細胞の生存維持に小胞体ストレス応答経路の1つであるIRE1-XBP1経路の恒常的活性化が必要なことを明らかにした。また、IRE1-XBP1経路のシグナル伝達には、XBP1蛋白質の翻訳休止が必要であるが、それはXBP1の特異的なアミノ酸残基が翻訳途上で蛋白質製造機械リボソーム構成成分との接触により起こることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病の原因となる血糖値調節ホルモンのインスリン分泌が、膵島β細胞での小胞体ストレス応答経路IRE1-XBP1経路の恒常的活性化に依存していることを明らかにした。この結果は、正常なインスリン分泌の理解の一助になるとともに糖尿病治療にとっても役に立つ。また、XBP1蛋白質の翻訳過程での一時的休止は、上記の効率的な情報伝達に必要であるが、何故一時休止ということが起こるのか、その原因についても明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen(ドイツ)
• [国際共同研究] University of California, San Francisco(米国)
• [国際共同研究] Ludwig-Maximilians-Universitat Munchen(ドイツ)
• [国際共同研究] University of California, San Francisco/Harvard Medical School(米国)
• [国際共同研究] University of Cambridge(United Kingdom)
• [国際共同研究] Pohang Univ. of Science & Technology(韓国)
• [雑誌論文] Structural and mutational analysis of the ribosome-arresting human XBP1u (2019)
  • 著者名/発表者名: Shanmuganathan, V.
  • 雑誌名: eLife 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.46267
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IRE1-XBP1 pathway regulates oxidative proinsulin folding in pancreatic β cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Tsuchiya, Michiko Saito, Hiroshi Kadokura, Jun-ichi Miyazaki, Fumi Tashiro, Yusuke Imagawa, Takao Iwawaki, Kenji Kohno
  • 雑誌名: The Journal of Cell Biology 巻: 217 号: 4 ページ: 1287-1301
  • DOI: 10.1083/jcb.201707143
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 4-Phenylbutyrate suppresses the unfolded protein response without restoring protein folding in Saccharomyces cerevisiae (2018)
  • 著者名/発表者名: Mai Chi Thanh、Le Quynh Giang、Ishiwata-Kimata Yuki、Takagi Hiroshi、Kohno Kenji、Kimata Yukio
  • 雑誌名: FEMS Yeast Research 巻: 18 号: 2 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1093/femsyr/foy016
  • NAID: 120006537413
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the physiological substrates of PDIp, a pancreas-specific protein-disulfide isomerase family member (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Takushi、Nakamura Orie、Saito Michiko、Tsuru Akio、Matsumoto Masaki、Kohno Kenji、Inaba Kenji、Kadokura Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 293 号: 48 ページ: 18421-18433
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.003694
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 小胞体膜への蛋白質の標的化―蛋白質の個性に応じた輸送経路 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大古殿美加、河野憲二
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 267 ページ: 971-975
• [雑誌論文] 小胞体ストレスセンサーIRE1αによるプロインスリンの酸化的折り畳みの制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 土屋雄一、河野憲二
  • 雑誌名: 化学と生物 巻: 57 ページ: 161-166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and functional study of ER stress sensor IRE1 in Chlamydomonas reinhardtii (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuyo Yamaoka
  • 雑誌名: The Plant Journal 巻: 94巻 号: 1 ページ: 91-104
  • DOI: 10.1111/tpj.13844
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 4μ8C Inhibits Insulin Secretion Independent of IRE1α RNase Activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato, H., Shiba, Y., Tsuchiya, Y., Saito, M., Kohno, K.
  • 雑誌名: Cell Structure and Function 巻: 42 号: 1 ページ: 61-70
  • DOI: 10.1247/csf.17002
  • NAID: 130005635485
  • ISSN: 0386-7196, 1347-3700
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ectopic expression of the transcription factor MafB in basal keratinocytes induces hyper-proliferation and perturbs epidermal homeostasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyai M, Tsunekage Y, Saito M, Kohno K, Takahashi K, Kataoka K.
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: 26 号: 11 ページ: 1039-1045
  • DOI: 10.1111/exd.13364
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Defective ATG16L1-mediated removal of IRE1α drives Crohn’s disease-like ileitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tschurtschenthaler, M., Adolph, T.E., Ashcroft, J.W., Niederreiter, L., Bharti, R., Saveljeva, S., Bhattacharyya, J., Flak, M.B., Shih, D.Q., Fuhler, G.M., Parkes, M., Kohno, K., Iwawaki, T., van der Woude, C.J., Harding, H., Smith, Peppelenbosch, M.P., Targan, S.R., Ron, D., Rosenstiel, P., Blumberg, R.S., Kaser, A.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 214 号: 2 ページ: 401-422
  • DOI: 10.1084/jem.20160791
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 重複機能ドメインの解析から得られたXBP1遺伝子の起源と進化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小池雅昭
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] XBP1u翻訳休止におけるリボソームタンパク質uL4の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大古殿美加 曽川愛守榮 木俣行雄 河野憲二
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ヒト細胞小胞体機能の低下を鋭敏に検出するレポーターの開発と応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 八巻聡
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] XBP1u translational pausing requires the interaction between own nascent chain and uL4 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大古殿美加
  • 学会等名: 第71回日本細胞生物学会
• [学会発表] Conserved overlapping coding frame regulates two types of XBP1 functions. (2018)
  • 著者名/発表者名: 小池雅俊
  • 学会等名: 新学術若手ワークショップ
• [学会発表] みなしごサブユニットに対する品質管理因子の発見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柳谷耕太
  • 学会等名: 新学術若手ワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] IRE1α-XBP1 pathway regulates oxidative proinsulin folding in pancreatic β cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya Yuichi, Saito Michiko, Kadokura Hiroshi, Miyazaki Jun-ichi, Tashiro Fumi, Imagawa Yusuke, Iwawaki Takao, Kohno Kenji
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会
• [学会発表] Conserved overlapping coding frame regulates two types of XBP1 functions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Koike
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会
• [学会発表] The role and the mechanism of XBP1u-translational pausing in the ER stress signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kohno
  • 学会等名: International Symposium; Proteins: From the cradle to the grave
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Requirement of ER stress response for nematode expulsion through mature mucin production by IRE1β specific pathway. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akio Tsuru
  • 学会等名: International Symposium; Proteins: From the cradle to the grave
  • 国際学会
• [学会発表] XBP1 encodes SRP recognition motif and transactivation domain in a conserved dual-coding frame. (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Koike
  • 学会等名: International Symposium; Proteins: From the cradle to the grave
  • 国際学会
• [学会発表] IRE1α-XBP1 pathway regulates oxidative proinsulin folding in pancreatic β cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Tsuchiya
  • 学会等名: International Symposium; Proteins: From the cradle to the grave
  • 国際学会
• [学会発表] XBP1u tranlational pausing requires the interaction between own nascent chain and ribosomal proteins. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miku Ohfurudono
  • 学会等名: International Symposium; Proteins: From the cradle to the grave
  • 国際学会
• [学会発表] The role and mechanism of XBP1u-translational pausing in the ER stress signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kohno
  • 学会等名: EMBO workshop: Endoplasmic Reticulum function and disease
  • 国際学会
• [学会発表] XBP1u翻訳休止機構と小胞体ストレス下での役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kohno
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of listerin in protein translocation into the endoplasmic reticulum. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ashway Sogawa
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] みなしご蛋白質に対する品質管理因子UBE2Oの発見 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kota Yanagitani
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism of XBP1u translational pausing (2017)
  • 著者名/発表者名: Miku Ohfurudono, Ash-way Sogawa, Yukio Kimata, Kenji Kohno
  • 学会等名: EMBO Conference: Protein quality control
  • 国際学会
• [学会発表] Translational pausing in the ER stress signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kohno
  • 学会等名: International Symposium on Protein Quality Control
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Translational pausing in the ER stress signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Kenji Kohno
  • 学会等名: FASEB Science Research Conferences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The role of translational pausing in the delivery of XBP1u mRNA to the ER via the SRP pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Koike, Satoshi Kanda, Kota Yanagitani, Kenji Kohno
  • 学会等名: 第17回日本蛋白質科学会ワークショッップ
  • 招待講演
• [学会発表] Unfolded protein response-オルガネラ異常検知メカニズム- (2017)
  • 著者名/発表者名: 木俣行雄
  • 学会等名: 日本植物学会第81回大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] XBP1sタンパク質における転写活性化ドメインの同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小池雅昭, 野坂祐, 河野憲二
  • 学会等名: 第12回小胞体ストレス研究会
• [学会発表] ムチン産生に関る小胞体ストレスセンサーIRE1βはIRE1αとは異なるリン酸化制御を受ける (2017)
  • 著者名/発表者名: 都留秋雄, 坪山恭之, 大澤祐介, 河野憲二
  • 学会等名: 第12回小胞体ストレス研究会
• [学会発表] 膵島β細胞でのIRE1α-XBP1経路の生理的活性化の意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 土屋雄一, 斉藤美知子, 門倉広, 宮崎純一, 田代文, 今川佑介, 岩脇隆夫, 河野憲二
  • 学会等名: 第12回小胞体ストレス研究会
• [学会発表] Activation of yeast Ire1 upon diauxic shift (2017)
  • 著者名/発表者名: Tran Minh Duc, 木俣行雄
  • 学会等名: 第12回小胞体ストレス研究会
• [学会発表] ペプチド鎖伸長因子2に形成されるジフタミドの生理的意義の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小池雅昭, 額田知実, 山田麗奈, 赤沼啓志, 斉藤美知子, 伊川正人, 河野憲二
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会
• [学会発表] 小胞体ストレスセンサーIRE1βの活性化においてリン酸化が果たす複数の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 都留秋雄, 坪山恭之, 大澤祐介, 河野憲二
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017)
• [学会発表] 哺乳動物細胞におけるXBP1u の機能性翻訳休止機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大古殿美加, 曽川愛守榮, 木俣行雄, 河野憲二
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017)
• [図書] Stress response mechanisms in fungi-theoretical and practical aspects (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimata, Y., Nguyen, T.M.P., Kohno, K.
  • 出版者: Springer
• [備考] 河野特任研究プロジェクト
  • URL: http://www.naist.jp/iri/kouno/
• [備考] 河野特任研究プロジェクト
  • URL: https://www.facebook.com/naist.kohnolab/