哺乳類の生殖腺の性的２型の維持と破綻の分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 17H01501
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 動物生産科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 金井 克晃 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (30260326)
• 研究分担者: 平松 竜司 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (70555284) ; 平手 良和 東京医科歯科大学, 統合研究機構, 講師 (70342839) ; 九郎丸 正道 岡山理科大学, 獣医学部, 教授 (00148636) ; 高瀬 比菜子 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, テニュアトラック助教 (40754528)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 42,250千円 (直接経費: 32,500千円、間接経費: 9,750千円); 2019年度: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円); 2018年度: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円); 2017年度: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円)
• キーワード: 支持細胞 / 性的２型 / heterogeneity / 性転換 / 卵精巣 / 性決定 / 哺乳動物 / heterogenity / 性分化 / セルトリ細胞 / 顆粒膜細胞 / テストステロン / AMH / マウス

研究成果の概要

哺乳類の生殖腺の支持細胞は、睾丸、卵巣への性的２型を作り出し個体の性を決定する。この支持細胞は、皮質-髄質側に沿って性的２型の偏った多様性が存在する。髄質側にはオスに偏った支持細胞（オスのセルトリ細胞になりやすい卵胞の顆粒膜細胞）が存在し、皮質側にはメス型の支持細胞（性周期卵胞の顆粒膜細胞）が存在している。本研究は、この性的２型に偏った支持細胞の分子基盤とその性転換を誘導できる外因性のパラクライン因子を同定した。この性転換に共通して、オス型の誘導・維持、メス型への抑制に、FGFとテストステロンが機能していることを証明した。この特殊な性的未分化性を維持する分子基盤をscRNA解析により解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

哺乳動物の睾丸、卵巣の組織中に、性的に未分化性を維持した特殊な支持細胞が存在し、 外からのFGF シグナルとテストステロンの作用によりこの細胞の性が逆転することと、この特殊な支持細胞の分子基盤の特徴の一端を解明したことに学術的な意義がある。ごく一部の特殊な支持細胞の性の揺らぎが、ヒト早期卵巣不全、牛フリーマーチン症などの不妊症の引き金となり得ることから、この細胞を標的とした新たな不妊症の治療、予防法の開発につなげられるものと考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Utah, School of Medicine(米国)
• [国際共同研究] University of Queensland(オーストラリア)
• [雑誌論文] Low retinoic acid levels mediate regionalization of the Sertoli valve in the terminal segment of mouse seminiferous tubules (2021)
  • 著者名/発表者名: Imura-Kishi Kasane、Uchida Aya、Tsunekawa Naoki、Suzuki Hitomi、Takase Hinako M.、Hirate Yoshikazu、Kanai-Azuma Masami、Hiramatsu Ryuji、Kurohmaru Masamichi、Kanai Yoshiakira
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 1110-1110
  • DOI: 10.1038/s41598-020-79987-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MAB21L1 modulates gene expression and DNA metabolic processes in the lens placode (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada R, Oguri A, Fujiki K, Shirahige K, Hirate Y, Kanai-Azuma M, Takezoe H, Akimoto Y, Takahashi N, Kanai Y.
  • 雑誌名: Dis Model Mech 巻: 14 号: 12
  • DOI: 10.1242/dmm.049251
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-cell transcriptional analysis reveals developmental stage-dependent changes in retinal progenitors in the murine early optic vesicle (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada R, Oguri A, Fujiki K, Shirahige K, Takezoe H, Takahashi N, Kanai Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 543 ページ: 80-86
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.01.043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene expression and functional abnormalities in XX/Sry Leydig cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanai Shogo、Baba Takashi、Inui Kai、Miyabayashi Kanako、Han Soyun、Inoue Miki、Takahashi Fumiya、Kanai Yoshiakira、Ohkawa Yasuyuki、Choi Man Ho、Morohashi Ken-ichirou
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 719-719
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80741-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early Crypt Formation Defects in the Uterine Epithelia of Sox17 Heterozygous Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirate Yoshikazu、Hayakawa Kana、Nakano Yuki、Kumazawa Shiori、Miura Kento、Kanai Yoshiakira、Kanai-Azuma Masami
  • 雑誌名: Sexual Development 巻: N/A 号: 1-6 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1159/000513386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular and genetic characterization of partial masculinization in embryonic ovaries grafted into male nude mice.Molecular and genetic characterization of partial masculinization in embryonic ovaries grafted into male nude mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Harikae K, Nakaguchi M, Imaimatsu K, Hiramatsu R, Tomita A, Hirate Y, Kanai-Azuma M, Kurohmaru M, Ogura A, Kanai Y.
  • 雑誌名: PLos One 巻: 14(3) 号: 3 ページ: e0212367-e0212367
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0212367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nr5a1 suppression during the fetal period optimizes ovarian development by fine-tuning of Notch signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Nomura R, Kashimada K, Suzuki H, Zhao L, Hosokawa-Tsuji A, Yagita H, Takagi M, Kanai Y, Bowles J, Koopman P, Kanai-Azuma M, Morio T.
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 32 号: 8
  • DOI: 10.1242/jcs.223768
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Competition for Mitogens Regulates Spermatogenic Stem Cell Homeostasis in an Open Niche (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitadate Y., Jorg DJ., Tokue M,. Maruyama A., Ishikawa R., Tsuchiya S., Segi-Nishida E., Nakagawa T., Uchida A., Kimura-Yoshida C., Mizuno S., Sugiyama F., Azami T., Ema M., Noda C., Kobayashi S., Matsuo I., Kanai Y., Nagasawa T., Sugimoto Y., Takahashi S., Simons BD., Yoshida S.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 24 号: 1 ページ: 79-92
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.11.013
  • NAID: 120007128265
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sox17 is essential for proper formation of the marginal zone of extraembryonic endoderm adjacent to a developing mouse placental disk. (2018)
  • 著者名/発表者名: Igarashi H, Uemura, M, Hiramatsu R, Hiramatsu R, Segami S, Pattarapanawan M, Hirate Y, Yoshimura Y, Hashimoto H, Higashiyama H, Sumitomo H, Kurohmaru M, Saijoh Y, Suemizu H, Kanai-Azuma M, Kanai Y.
  • 雑誌名: Biol Reprod 巻: - 号: 3 ページ: 578-589
  • DOI: 10.1093/biolre/ioy079
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CRISPR/Cas9-mediated knock-in of the murine Y chromosomal <i>Sry</i> gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Imaimatsu K, Fujii W, Hiramatsu R, Miura K, Kurohmaru M, Kanai Y.
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 64 号: 3 ページ: 283-287
  • DOI: 10.1262/jrd.2017-161
  • NAID: 130007409955
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CRISPR/Cas9-mediated knock-in of murine Y chromosomal Sry gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imaimatsu K, Fujii W, Hiramatsu R, Miura K, Kurohmaru M, Kanai Y.
  • 雑誌名: J Reprod Develop 巻: 印刷中
  • NAID: 130007409955
• [雑誌論文] Differentiation of ovaries. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takase MH, Kanai-Azuma M, Kanai Y
  • 雑誌名: Reference Module in Biomedical Sciences ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex determination and differentiation in mammals. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miura K, Tomita Y, Kanai Y
  • 雑誌名: Reproductive & Developmental Strategies: the Continuity of Life ページ: 407-433
  • DOI: 10.1007/978-4-431-56609-0_20
  • ISBN: 9784431566076, 9784431566090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defects in the first wave of folliculogenesis in mouse XO ovaries (2017)
  • 著者名/発表者名: Kento Miura, Chiharu Murata, Kyoko Harikae, Hitomi Suzuki, Masami Kanai-Azuma, Masamichi Kurohmaru, Naoki Tsunekawa & Yoshiakira Kanai
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 63 号: 3 ページ: 333-338
  • DOI: 10.1262/jrd.2017-033
  • NAID: 130006362665
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spermatogonial deubiquitinase USP9X is essential for proper spermatogenesis in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kishi Kasane、Uchida Aya、Takase Hinako M、Suzuki Hitomi、Kurohmaru Masamichi、Tsunekawa Naoki、Kanai-Azuma Masami、Wood Stephen A、Kanai Yoshiakira
  • 雑誌名: Reproduction 巻: 154 号: 2 ページ: 135-143
  • DOI: 10.1530/rep-17-0184
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 頭部外胚葉におけるレンズ誘導におけるMab21l1の機能 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田竜一、小栗晶、藤木克則、白髭克彦、平手良和、金井正美、竹添裕高、秋元義弘、高橋直樹、金井克晃.
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会. 2021年12月１-3日 (ハイブリッド開催, パシフィコ横浜)
• [学会発表] マウス胎子期精巣の性転換系における卵巣化メカニズムの解析. (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井松 健也、板橋 寛嗣、冨田 絢子、平松 竜司、金井 克晃.
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会学術集会. 2020年9月14-30日 (オンライン開催 山口大学)
• [学会発表] A single-cell transcriptional analysis reveals developmental stage-dependent changes in retinal progenitors in the murine early optic vesicle. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田竜一、小栗晶、藤木克則、白髭克彦、竹添裕高、高橋直樹、金井克晃
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会学術集会. 2020年9月14-30日 (オンライン開催 山口大学)
• [学会発表] マウス胎子期精巣における新規性転換系の樹立とその卵巣化メカニズムの解析. (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井松 健也，板橋 寛嗣，冨田 絢子，平松 竜司，金井 克晃.
  • 学会等名: 第113回日本繁殖生物学会大会2020年9月23-25日 (オンライン開催 東北大学)
• [学会発表] A single-cell transcriptional analysis of early optic vesicle patterning in the developing mouse eye. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田竜一、金井克晃、高橋直樹.
  • 学会等名: 第20回東京大学生命科学シンポジウ.2020年10月30-31日 (オンライン開催, 東京大学)
• [学会発表] High-FGF9/low-retinoic acid signaling states in Sertoli valve niche for spermatogenic stem/progenitor cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiakira Kanai
  • 学会等名: 8th International Symposium on vertebrate sex determination. Kona Hawaii, April 16 - 20, 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Amh欠損雄マウスを用いたミューラー管遺残症における遺残子宮の比較病態解析 ワークショップ「脊椎動物の性決定、性分化の分子機構」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平松竜司、村田千晴、三浦健人、平手良和、金井正美、金井克晃
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会 パシフィコ横浜 2018年11月29日
• [学会発表] A Niche for GFRα1-Positive Spermatogonia in the Terminal Segments of the Seminiferous Tubules in Mammalian Testes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanai Y.
  • 学会等名: he International Research Symposium on Regulation of Germ Cell Development in vivo and in vitro.
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] 遺伝学の百科事典 (2022)
  • 著者名/発表者名: 金井克晃（分担執筆）
  • 総ページ数: 690
  • 出版者: 丸善出版
  • ISBN: 9784621306604
• [図書] 「遺伝子から解き明かす「性」の不思議な世界」田中実編 (分担執筆, 第６章 哺乳類の生殖腺の性) (2019)
  • 著者名/発表者名: 金井克晃、平松竜司
  • 総ページ数: 541
  • 出版者: 一色出版
  • ISBN: 9784909383068
• [図書] 獣医発生学 第２版 T. A. McGeady 他著 木曾監修 (担当:共訳) (2019)
  • 著者名/発表者名: 金井克晃、金井正美
  • 総ページ数: 434
  • 出版者: 学窓社
  • ISBN: 9784873627632
• [図書] Reproductive and Developmental Strategies. Editors: Kobayashi et al. (Eds.) (分担執筆, Chapter 20: Sex determination and differentiation in mammals.) (2018)
  • 著者名/発表者名: Kento Miura, Ayako Tomita, Yoshiakira Kanai
  • 総ページ数: 789
  • 出版者: Springer, Tokyo.
  • ISBN: 9784431566090
• [備考] マウス生殖細胞／生殖腺の発生、性分化および精子発生の分子機構の解明
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/kaibo/seibunnka.html
• [備考] 研究紹介・マウス生殖細胞／生殖腺の発生、性分化および精子発生の分子機構の解明
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/kaibo/seibunnka.html#miura
• [備考] 研究紹介・マウス生殖細胞／生殖腺の発生、性分化および精子発生の分子機構の解明
  • URL: http://www.vm.a.u-tokyo.ac.jp/kaibo/seibunnka.html