皮膚バリアー制御メカニズムの分子薬理学的研究

• 研究課題/領域番号: 17H01531
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 成宮 周 京都大学, 医学研究科, 寄附講座教員 (70144350)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 41,730千円 (直接経費: 32,100千円、間接経費: 9,630千円); 2019年度: 11,310千円 (直接経費: 8,700千円、間接経費: 2,610千円); 2018年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2017年度: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円)
• キーワード: 皮膚バリアー / アトピー性皮膚炎 / 角化細胞 / フィラグリン / lysophosphatidic acid / Rhoシグナル / アリルハイドロカーボン受容体 / 創傷治癒 / LPA / Aryl Hydorcarbon受容体 / single cell RNA sequencing / 核内受容体 / 転写因子ネットワーク / アトピー / Aryl Hydrocarbon受容体 / 炎症 / 免疫 / 皮膚バリアー機能 / NHEK細胞 / リゾフォスファチジン酸（LPA） / Rho / ROCK / SRF

研究成果の概要

我々の皮膚は、外来物質の侵入や内部水分の蒸散を防止するバリアー機能を有し、その破綻はアトピー性皮膚炎等を惹起する。本研究では、ヒト角化細胞でフィラグリン発現を指標として皮膚バリアー機能を促進する化合物を探索、それらの作用機序を解析した。成果として、①リゾフォスファチジン酸 (LPA) が受容体LPAR1とLPAR5に働き、G12/13-Rho-ROCK-SRF経路を介してバリアー機能を亢進すること、② LPAは、また、表皮創傷治癒に関わる角化細胞集団をも誘導すること、を明らかにし、③Aryl Hydrocarbon Receptorに働き新規の機序で角化細胞分化を起こす一群の化合物を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、皮膚バリアーの調節機序としてLPA-Rho 経路と新規のAhR経路を同定したことに意義がある。Rho経路は物理的刺激に伴う表皮形成のシグナルとして提唱されてきており、今回の発見は表皮分化について統一的な理解を促進する。また、AhRは、コールタールの皮膚外用薬としての標的であるが、dioxin受容体でもあり、その活性化は一方で皮膚炎症を起こすなど潜在的な毒性のため治療標的としては敬遠されている。本研究で、既存のAhRリガンド活性や炎症惹起を伴わず、皮膚バリアーを亢進する一群の化合物が発見されたことは、AhR研究に新規の視点を導入しその作用の選択的応用に途を拓くものと言える

研究成果

• [国際共同研究] University of Edinburgh(英国)
• [雑誌論文] mDia1/3-dependent actin polymerization spatiotemporally controls LAT phosphorylation by Zap70 at the immune synapse. (2020)
  • 著者名/発表者名: Thumkeo, D., Katsura, Y., Nishimura, Y., Kanchanawong, P., Tohyama, K., Ishizaki, T., Kitajima, S., Takahashi, C., Hirata, T., Watanabe, N., Krummel, M. F., and Narumiya, S.
  • 雑誌名: Sci. Adv. 巻: 6 号: 1 ページ: 2432-2432
  • DOI: 10.1126/sciadv.aay2432
  • NAID: 120006777011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] T cell-intrinsic prostaglandin E2-EP2/EP4 signaling is critical in pathogenic TH17 cell-driven inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee J, Aoki T, Thumkeo D, Siriwach R, Yao C, Narumiya S.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 143(2) 号: 2 ページ: 631-643
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.05.036
  • NAID: 120006557522
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prostaglandin-cytokine crosstalk in chronic inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yao C, Narumiya S.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol. 巻: 176(3). 号: 3 ページ: 337-354
  • DOI: 10.1111/bph.14530
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Crystal structure of the endogenous agonist-bound prostanoid receptor EP3. (2019)
  • 著者名/発表者名: Morimoto K, Suno R, Hotta Y, Yamashita K, Hirata K, Yamamoto M, Narumiya S, Iwata S, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Nat Chem Biol. 巻: 15(1) 号: 1 ページ: 8-10
  • DOI: 10.1038/s41589-018-0171-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ligand binding to human prostaglandin E receptor EP4 at the lipid-bilayer interface (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Y, Morimoto K, Suno R, et al.
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: 15 号: 1 ページ: 18-26
  • DOI: 10.1038/s41589-018-0131-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] LPA Induces Keratinocyte Differentiation and Promotes Skin Barrier Function through the LPAR1/LPAR5-RHO-ROCK-SRF Axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sumitomo A, Siriwach R, Thumkeo D, Ito K, Nakagawa R, Tanaka N, Tanabe K, Watanabe A, Kishibe M, Ishida-Yamamoto A, Honda T, Kabashima K, Aoki J, Narumiya S.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 2018 Nov 14. 巻: pii: S0022-202X(18)32815-X. 号: 5 ページ: 1010-1022
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.10.034
  • NAID: 120006630981
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] mDia1/3 generate cortical F-actin meshwork in Sertoli cells that is continuous with contractile F-actin bundles and indispensable for spermatogenesis and male fertility. (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Sakamoto, D. Thumkeo, H. Ohta, Z. Zhang, S.R. Huang, P. Kanchenawong, T. Fuu, S. Watanabe, K. Shimada, Y. Fujihara, S. Yoshida, M. Ikawa, N. Watanabe, M. Saitou and S. Narumiya
  • 雑誌名: Plos Biology 巻: 16 号: 9 ページ: e2004874-e2004874
  • DOI: 10.1371/journal.pbio.2004874
  • NAID: 120006531249
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Innate Immune Receptors TLR2/4 Mediate Repeated Social Defeat Stress-Induced Social Avoidance through Prefrontal Microglial Activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Nie Xiang、Kitaoka Shiho、Tanaka Kohei、Segi-Nishida Eri、Imoto Yuki、Ogawa Atsubumi、Nakano Fumitake、Tomohiro Ayaka、Nakayama Kazuki、Taniguchi Masayuki、Mimori-Kiyosue Yuko、Kakizuka Akira、Narumiya Shuh、Furuyashiki Tomoyuki
  • 雑誌名: Neuron 巻: 99 号: 3 ページ: 464-479
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2018.06.035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thromboxane A2 facilitates IL-17A production from Vγ4+ γδ T cells and promotes psoriatic dermatitis in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueharaguchi Y, Honda T, Kusuba N, Hanakawa S, Adachi A, Sawada Y, Otsuka A, Kitoh A, Dainich T, Egawa G, Nakachima C, Nakajima S, Murata T, Ono S, Arita M, Narumiya S, Miyachi Y, Kabashima K
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: in press 号: 2 ページ: 680-683.e2
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.01.054
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rho signaling research: history, current status and future directions. (2018)
  • 著者名/発表者名: Narumiya S, Thumkeo D.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 592(11) 号: 11 ページ: 1763-1776
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13087
  • NAID: 120006491996
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of microsomal prostaglandin E synthase-1 facilitates liver repair after hepatic injury in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa N, Ito Y, Eshima K, Ohkubo H, Kojo K, Inoue T, Raouf J, Jakobsson PJ, Uematsu S, Akira S, Narumiya S, Watanabe M, Majima M.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: S0168-8278(18) 号: 1 ページ: 30126-30130
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2018.02.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prostaglandin E 2 stimulates adaptive IL-22 production and promotes allergic contact dermatitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Robb Calum T.、McSorley Henry J.、Lee Jinju、Aoki Tomohiro、Yu Cunjing、Crittenden Siobhan、Astier Anne、Felton Jennifer M.、Parkinson Nicholas、Ayele Adane、Breyer Richard M.、Anderton Stephen M.、Narumiya Shuh、Rossi Adriano G.、Howie Sarah E.、Guttman-Yassky Emma、Weller Richard B.、Yao Chengcan
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 141 号: 1 ページ: 152-162
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2017.04.045
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exacerbation of Aging-Associated and Instability-Induced Murine Osteoarthritis With Deletion of D Prostanoid Receptor 1, a Prostaglandin D2 Receptor (2017)
  • 著者名/発表者名: Ouhaddi Yassine、Nebbaki Sarah-Salwa、Habouri Lauris、Afif Hassan、Lussier Bertrand、Kapoor Mohit、Narumiya Shuh、Pelletier Jean-Pierre、Martel-Pelletier Johanne、Benderdour Mohamed、Fahmi Hassan
  • 雑誌名: Arthritis & Rheumatology 巻: 69 号: 9 ページ: 1784-1795
  • DOI: 10.1002/art.40160
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Virus-induced inflammasome activation is suppressed by prostaglandin D2/DP1 signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Vijay Rahul、Fehr Anthony R.、Janowski Ann M.、Athmer Jeremiah、Wheeler Dorthea L.、Grunewald Matthew、Sompallae Ramakrishna、Kurup Samarchith P.、Meyerholz David K.、Sutterwala Fayyaz S.、Narumiya Shuh、Perlman Stanley
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 114 号: 27
  • DOI: 10.1073/pnas.1704099114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting macrophages to treat intracranial aneurysm. (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki T., Yamamoto R., Narumiya S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: ２８ 号: 62 ページ: 104704-104705
  • DOI: 10.18632/oncotarget.21368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Constitutive Activation of Integrin α9 Augments Self-Directed Hyperplastic and Proinflammatory Properties of Fibroblast-like Synoviocytes of Rheumatoid Arthritis (2017)
  • 著者名/発表者名: Emori Takashi、Hirose Jun、Ise Kotoko、Yomoda Jun-ichiro、Kasahara Michiko、Shinkuma Tadanobu、Yoshitomi Hiroyuki、Ito Hiromu、Hashimoto Motomu、Sugahara Shingo、Fujita Hirotada、Yamamoto Nobuchika、Morita Yoshiaki、Narumiya Shuh、Aramori Ichiro
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 199 号: 10 ページ: 3427-3436
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1700941
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dopamine D1 receptor subtype mediates acute stress-induced dendritic growth in excitatory neurons of the medial prefrontal cortex and contributes to suppression of stress susceptibility in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinohara R, Taniguchi M, Ehrlich AT, Yokogawa K, Deguchi Y, Cherasse Y, Lazarus M, Urade Y, Ogawa A, Kitaoka S, Sawa A, Narumiya S, *Furuyashiki T.
  • 雑誌名: Mol Psychiatry 巻: - 号: 8 ページ: 1717-1730
  • DOI: 10.1038/mp.2017.177
  • NAID: 120006599256
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Macrophage Imaging of Cerebral Aneurysms with Ferumoxytol: an Exploratory Study in an Animal Model and in Patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Aoki Tomohiro、Saito Makoto、Koseki Hirokazu、Tsuji Keiichi、Tsuji Atsushi、Murata Kiyoshi、Kasuya Hidetoshi、Morita Akio、Narumiya Shuh、Nozaki Kazuhiko
  • 雑誌名: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 巻: 26 号: 10 ページ: 2055-2064
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.10.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] T cell function is dispensable for intracranial aneurysm formation and progression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyata H., Koseki H., Takizawa K., Kasuya H., Nozaki K., Narumiya S., Aoki T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: １２ 号: 4 ページ: e0175421-e0175421
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175421
  • NAID: 120006309300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A sphingosine-1-phosphate receptor type 1 agonist, ASP4058, suppresses intracranial aneurysm through promoting endothelial integrity and blocking macrophage transmigration (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Rie、Aoki Tomohiro、Koseki Hirokazu、Fukuda Miyuki、Hirose Jun、Tsuji Keiichi、Takizawa Katsumi、Nakamura Shinichiro、Miyata Haruka、Hamakawa Nozomu、Kasuya Hidetoshi、Nozaki Kazuhiko、Hirayama Yoshitaka、Aramori Ichiro、Narumiya Shuh
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 174 号: 13 ページ: 2085-2101
  • DOI: 10.1111/bph.13820
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gut microbiota promotes obesity-associated liver cancer through PGE2-mediated suppression of antitumor immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Loo TM, Kamachi F, Watanabe Y, Yoshimoto S, Kanda H, Arai Y, Nakajima-Takagi Y, Iwama A, Koga T, Sugimoto Y, Ozawa T, Nakamura M, Kumagai M, Watashi K, Taketo M, Aoki T, Narumiya S, Oshima M, Arita M, Hara E, Ohtani N.
  • 雑誌名: Cancer Discov 巻: in press 号: 5 ページ: 522-538
  • DOI: 10.1158/2159-8290.cd-16-0932
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Identify molecular mechanism of LPA on epidermal differentiation with single cell RNA sequencing (2020)
  • 著者名/発表者名: Ngo Quynh Anh 、Ratklao Siriwach、Thumkeo Dean、坂本智子、渡辺亮、成宮周
  • 学会等名: 京都大学メディカルイノベーション卓越大学院プログラム・医薬系研究交流サロン
• [学会発表] LPA induces keratinocyte differentiation and promotes skin barrier function through the LPAR1/LPRA5-RHO-ROCK-SRF axis (2019)
  • 著者名/発表者名: Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: The 60th International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] mDia1/3 facilitate Lat phosphorylation by Zap70 via the spatiotemporal control of F-actin polymerization at the immune synapse. (2019)
  • 著者名/発表者名: Dean Thumkeo, Yoshichika Katsura, Yukako Nishimura, Pakorn Kanchanawong, Naoki Watanabe, Matthew F. Krummel, Shuh Narumiya
  • 学会等名: ASCB EMBO 2019 Meetin
  • 国際学会
• [学会発表] Prostaglandins; Inflammation and Beyond (2019)
  • 著者名/発表者名: Shuh Narumiya
  • 学会等名: The 60th International Conference on thr Bioscience of Lipids
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Critical role of formin-dependent cortical F-actin remodeling in TCR signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: 桂義親、Thumkeo Dean, 成宮周
  • 学会等名: 第92回 日本薬理学会年会, 大阪
• [学会発表] リゾホスファチジン酸(LPA)によるヒト表皮細胞の分化誘導及び皮膚バリア機能の促進 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田邊滉平、Thumkeo Dean, 成宮周
  • 学会等名: 第134回日本薬理学会近畿部会, 神戸
• [学会発表] Indispensable role of formin-dependent cortical F-actin remodeling in TCR signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Dean Thumkeo, Matthew Krummel, Shuh Narumiya
  • 学会等名: EMBO Workshop “Lymphocyte antigen receptor signaling”, Sienna, Italy
  • 国際学会
• [学会発表] IL-23 generates pathogenic Th17 cells by trigerring T cell-intrinsic prostaglandin E2-EP2EP4 signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Jinju Lee, Dean Thumkeo, Tomohiro Aoki, Chengcan Yao, Shuh Narumiya
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology, Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] Indispensible role of formin-dependent cortical F-actin remodeling in TCR signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshichika Katsura, Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology, Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] Lysophosphatidic acid facilitates human keratinocyte differentiation through the LPAR1/LPRA5-Rho-ROCK-SRF axis and promotes skin barrier function (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohei Tanabe, Dean Thumkeo, Ratklao Siriwach, Junken Aoki, Shuh Narumiya
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology, Kyoto
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of prostaglandins E2-EP2 signaling in colitis-associated cancer model (2018)
  • 著者名/発表者名: Dean Thumkeo, Xiaojun Ma, Jinju Lee, Shuh Narumiya
  • 学会等名: 第45回内藤カンファレンス “Immunological and Molecular Bases for Cancer Immunotherapy”、北海道
• [学会発表] アクチン制御タンパクforminのT細胞受容体シグナル伝達における機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 桂義親、Thumkeo Dean, 成宮周
  • 学会等名: 第133回日本薬理学会近畿部会, 広島
• [学会発表] ヒト表皮細胞のバリア機能におけるリゾホスファチジン酸(LPA)の役割解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田邊滉平、Thumkeo Dean, Siriwach Ratklao, 青木淳賢、成宮周
  • 学会等名: 第133回日本薬理学会近畿部会, 広島
• [学会発表] Lysophosphatidic acid facilitates human keratinocyte differentiation through the LPAR1/LPAR5-Rho-ROCK-SRF axis and promotes skin barrier function (2018)
  • 著者名/発表者名: Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: 第3回 京都皮膚基礎研究会, 京都
• [学会発表] T細胞受容体シグナル伝達におけるforminの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshichika Katsura, Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: 第138回日本薬理学会関東部会, 東京
• [学会発表] PGE2-EP2/EP4シグナリングによるTh17細胞の増殖制御機構とその病理に対する寄与 (2017)
  • 著者名/発表者名: Jinju Lee, Tomohiro Aoki, Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会, 大阪
• [学会発表] Lysophosphatidic acid induces Filaggrin expression and promotes skin barrier function in human keratinocyte (2017)
  • 著者名/発表者名: Ratklao Siriwach, Akiko Sumitomo, Kentaro Ito, Kohei Tanabe, Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会, 大阪
• [学会発表] TCRシグナル伝達におけるformin依存的なアクチンの機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshichika Katsura, Dean Thumkeo, Shuh Narumiya
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会近畿部会, 大阪
• [備考] ヒト表皮細胞の分化と皮膚バリア機能の調節機構を解明 －アトピー性皮膚炎の新たな治療戦略へ向けて－
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2018/181114_2.html