稀少内分泌疾患から生活習慣病へのトランスレーショナルサイエンス

• 研究課題/領域番号: 17H01566
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中尾 一和 京都大学, 医学研究科, 特任教授 (00172263)
• 研究分担者: 田中 智洋 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20402894) ; 宮澤 崇 九州大学, 大学病院, 特任講師 (30443500) ; 中尾 一祐 京都大学, 医学研究科, 助教 (40599932) ; 日下部 徹 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究室長 (60452356) ; 中川 靖章 京都大学, 医学研究科, 助教 (70452357) ; 横井 秀基 京都大学, 医学研究科, 講師 (90378779) ; 神田 一 京都大学, 医学研究科, 客員研究員 (00724535) ; 青谷 大介 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (80600494)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 42,770千円 (直接経費: 32,900千円、間接経費: 9,870千円); 2019年度: 12,350千円 (直接経費: 9,500千円、間接経費: 2,850千円); 2018年度: 12,350千円 (直接経費: 9,500千円、間接経費: 2,850千円); 2017年度: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)
• キーワード: 脂肪萎縮症候群 / レプチン / レプチン補充治療 / レプチン測定法 / CNP / 軟骨無形成症 / CNP治療 / 降圧血管リモデリング / 部分性脂肪萎縮症候群 / 血中レプチン濃度 / 血管リモデリング / CNP/GC-B系 / 脂肪萎縮症 / GC-B / 稀少疾患 / 生活習慣病 / トランスレーショナルリサーチ / トランスレーショナルサイエンス / レプチン抵抗性 / 肥満 / 視床下部 / 報酬系 / 内科

研究成果の概要

代表者は全身性及び部分性脂肪萎縮症候群を対象にレプチン補充治療を開発した。特に部分性脂肪萎縮症候群は、当初の推定より有病率が高く、３０-４０歳代の女性２型糖尿病患者群に潜在することを発見した。レプチン補充治療は、治療前の血中レプチン濃度が正常症例には有効で、異常高値症例には無効であることを証明した。
代表者の特許によるCNPの内軟骨性骨化促進作用を応用した軟骨無形成症へのCNP治療の安全性と有効性がフェース２臨床治験で確認された。CNPは骨化促進作用以外に、降圧作用、血管リモデリング改善作用、摂食抑制作用を有することを証明した。CNPのトランスレーション科学が進展し、臨床応用達成の日が近い。

研究成果の学術的意義や社会的意義

代表者は、脂肪萎縮症候群へのレプチン補充治療を疾患モデル動物を用いた基礎研究と脂肪萎縮症候群患者を対象とした臨床医学研究からなる双方性のトランステーション科学研究を推進し、世界で最初に達成した。特に全身性のみならず部分性脂肪萎縮症群への有用性は世界で我が国のみで承認された。
代表者が特許を有するCNPの内軟骨性骨化促進作用を応用した軟骨無形成症へのCNP治療の安全性と有効性が国際的フェース２臨床治験で確認された。CNPの臨床応用達成の日が近い。CNPは骨化促進作用以外に、降圧作用、血管リモデリング改善作用、摂食抑制作用を有することを基礎研究で証明しており、更なる臨床応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The association between uric acid levels and renal function of CKD patients with hyperlipidemia: a sub-analysis of the ASUCA trial. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Yasuno S, Kassahara M, Ueshima K, Nakao K
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 24 号: 5 ページ: 420-426
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01840-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A combination of dietary fat intake and nicotine exposure enhances CB1 endocannabinoid receptor expression in hypothalamic nuclei in male mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Guo T*, Tanaka T*, Matsumoto M, Kaneko K, Unzai T, Ogino Y, Aotani D, Kusakabe T, Iwakura H, Miyazawa T, Sawamoto K, Minokoshi Y, Masuzaki H, Inagaki N, Nakao K. *Equally contributed senior authors
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 714 ページ: 13455-13455
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.134550
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of natriuretic peptide signaling promotes peripartum cardiomyopathy-like remodeling in the mouse heart. (2020)
  • 著者名/発表者名: Otani K, Tokudome T, Kamiya CA, Mao Y, Nishimura H, Hasegawa T, Arai Y, Kaneko M, Shioi G, Ishida J, Fukamizu A, Osaki T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Ensho T, Hino J, Murata S, Takegami M, Nishimura K, Kishimoto I, Miyazato M, Harada-Shiba M, Yoshimatsu J, Nakao K, Ikeda T, Kangawa K.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 141 号: 7 ページ: 571-588
  • DOI: 10.1161/circulationaha.119.039761
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] C-type natriuretic peptide (CNP)/Guanylate cyclase B (GC- B) system and endothelin-1(ET-1)/ET receptor A and B system in human vasculature. (2020)
  • 著者名/発表者名: Taura D, Nakao K, Nakagawa Y, Kinoshita H, Sone M, Nakao K.
  • 雑誌名: Can J Physiol Pharmacol. 巻: - 号: 9 ページ: 611-617
  • DOI: 10.1139/cjpp-2019-0686
  • 査読あり
• [雑誌論文] YAP1 is a potent driver of the onset and progression of oral squamous cell carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Omori Hirofumi、Nishio Miki、Masuda Muneyuki、Miyachi Yosuke、Ueda Fumihito、Nakano Takafumi、Sato Kuniaki、Mimori Koshi、Taguchi Kenichi、Hikasa Hiroki、Nishina Hiroshi、Tashiro Hironori、Kiyono Tohru、Mak Tak Wah、Nakao Kazuwa、Nakagawa Takashi、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 12 ページ: 3324-3324
  • DOI: 10.1126/sciadv.aay3324
  • NAID: 120006818745
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cocaine has some effect on Neuromedin U expressing neurons related to the brain reward system. (2020)
  • 著者名/発表者名: Anan M, Higa R, Shikano K, Shide M, Soda A, Apolinaro MEC, Mori K, Shin T, Miyazato M, Mimata H, Hikida T, Hanada T, Nakao K, Kangawa K, Hanad R
  • 雑誌名: Heliyon 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Translational science: Newly emerging science in biology and medicine — Lessons from translational research on the natriuretic peptide family and leptin — (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakao K
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 95 号: 9 ページ: 538-567
  • DOI: 10.2183/pjab.95.037
  • NAID: 130007743550
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2019-11-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hippo pathway controls cell adhesion and context-dependent cell competition to influence skin engraftment efficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishio Miki、Miyachi Yousuke、Otani Junji、Tane Shoji、Omori Hirofumi、Ueda Fumihito、Togashi Hideru、Sasaki Takehiko、Mak Tak Wah、Nakao Kazuwa、Fujita Yasuyuki、Nishina Hiroshi、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 号: 4 ページ: 5548-5560
  • DOI: 10.1096/fj.201802005r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Achieving LDL cholesterol target levels <1.81 mmol/L may provide extra cardiovascular protection in patients at high risk: Exploratory analysis of the Standard Versus Intensive Statin Therapy for Patients with Hypercholesterolaemia and Diabetic Retinopathy study (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Komuro I, Takeuchi M, Akasaka T, Daida H, Yokote K
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 巻: - 号: 4 ページ: 791-800
  • DOI: 10.1111/dom.13575
  • NAID: 120006601525
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rats deficient C-type natriuretic peptide suffer from impaired skeletal growth without early death. (2018)
  • 著者名/発表者名: .Fujii, T, Hirota K, Yasoda A, Takizawa A, Morozumi N, Nakamura R, Yotsumoto T, Kondo E, Yamashita Y, Sakane Y, Kanai Y, Ueda Y. Yamauchi I, Yamanaka S, Nakao K, Kuwahara K, Jindo T, Furuya M, Mashimo T, Inagaki N, Serikawa,T Nakao K
  • 雑誌名: PLoS. One 巻: 22
  • NAID: 120006466606
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of neuromedin U in accelerating of non-alcoholic steatohepatitis in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Teranishi H, Hayashi M, Higa R, Mori K, Miyazawa T, Hino J, Amano Y, Tozawa R, Ida T, Hanada T, Miyazato M, Hanada R Kangawa K, Nakao K
  • 雑誌名: Peptides 巻: 99 ページ: 134-141
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of mitochondrial function in human induced pluripotent stem cells from patients with mitochondrial diabetes due to the A3243G mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsubara M, Kanda H, Imamura H, Inoue M, Noguchi M, Hosoda K, Kakizuka A, Nakao K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 949-949
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19264-7
  • NAID: 120006502575
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD105 maintains the thermogenic program of beige adipocytes by regulating Smad2 signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Higa R, Hanada T, Teranishi H, Miki D, Seo K, Hada K, Shiraishi H, Mimata H, Hanada R, Kangawa K, Murai T, Nakao K.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Endocrinology 巻: 印刷中 ページ: 184-193
  • DOI: 10.1016/j.mce.2018.03.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intensive Treat-to-Target Statin Therapy in High-Risk Japanese Patients With Hypercholesterolemia and Diabetic Retinopathy: Report of a Randomized Study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Itoh H, Ogawa S., et al.
  • 雑誌名: Diabetes Care. 巻: 41 号: 6 ページ: 1275-1284
  • DOI: 10.2337/dc17-2224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] study on nationwide database in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakao Y, Miyamoto Y, Ueshima K, Nakao K, Nakao M, Nishimura K, Ysuno S, Hosoda K, Ogawa Y, Itoh H, Ogawa H, Kangawa K, Nakao k
  • 雑誌名: Plos One 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MiR30-GALNT1/2 Axis-Mediated Glycosylation Contributes to the Increased Secretion of Inactive Human Prohormone for Brain Natriuretic Peptide (proBNP) From Failing Hearts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Fujishima A, Oka S, Tsutamoto T, Kinoshita H, Nakao K, Cho K, Inazumi H, Okamoto H, Nishida M, Kato T, Fukushima H, Yamashita JK, Wijnen WJ, Creemers EE, Kangawa K, Minamino N, Nakao K, Kimura T.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 号: 2
  • DOI: 10.1161/jaha.116.003601
  • NAID: 120007100125
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endothelium-derived C-type natriuretic peptide contributes to blood pressure regulation by maintaining endothelial integrity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao K, Kuwahara K, Nishikimi T, Nakagawa Y, Kinoshita H, Minami T, Kuwabara Y, Yamada C, Yamada Y, Tokudome T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Nakao YM, Yasuno S, Ueshima K, Sone M, Kimura T, Kangawa K, Nakao K
  • 雑誌名: Hypertension. 巻: 69 号: 2 ページ: 286-296
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.116.08219
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of leptin in conditioned place preference to high-fat diet in leptin-deficient ob/ob mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Son C, Aotani D, Nomura H, Hikida T, Hosoda K, Nakao K
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 640 ページ: 60-63
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2017.01.033
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MOB1-YAP1/TAZ-NKX2.1 axis controls bronchioalveolar cell differentiation, adhesion and tumour formation. Oncogene (2017)
  • 著者名/発表者名: Otsubo K, Goto H, Nishio M, Kawamura K, Yanagi S, Nishie W, Sasaki T, Maehama T, Nishina H, Mimori K, Nakano T, Shimizu H, Mak TW, Nakao K, Nakanishi Y, Suzuki A
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中 号: 29 ページ: 4201-4211
  • DOI: 10.1038/onc.2017.58
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuronal cells derived from human induced pluripotent stem cells as a functional tool of melanocortin system. (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Yamada-Goto, Y. Ochi, G. Katsuura, Y. Yamashita, K. Ebihara, M. Noguchi, J. Fujikura, D. Taura, M. Sone, K. Hosoda, P.E. Gottschall, K. Nakao.
  • 雑誌名: Neuropeptides 巻: 印刷中 ページ: 10-20
  • DOI: 10.1016/j.npep.2017.04.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Kato, K. Mori, M. Kasahara, K. Osaki, A. Ishii, K.P. Mori, N. Toda, S. Ohno, T. Kuwabara, T. Tokudome, I. Kishimoto, M.A. Saleem, T. Matsusaka, K. Nakao, M. Mukoyama, M. Yanagita, H. Yokoi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 46624-46624
  • DOI: 10.1038/srep46624
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crucial role of mesangial cell-derived connective tissue growth factor in a mouse model of anti-glomerular basement membrane glomerulonephritis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toda N, Mori K, Kasahara M, Ishii A, Koga K, Ohno S, Mori KP. Kato Y, Osaki K, Kuwabara T, Kojima K, Taura D, Sone M, Matsusaka T, Nakao K, Mukoyama M, Yanagita M, Yokoi H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 42114-42114
  • DOI: 10.1038/srep42114
  • NAID: 120005997757
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Obesity-promoting and anti-thermogenic effects of neutrophil gelatinase-associated lipocalin in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishii Akira、Katsuura Goro、Imamaki Hirotaka、Kimura Hiroyuki、Mori Keita P.、Kuwabara Takashige、Kasahara Masato、Yokoi Hideki、Ohinata Kousaku、Kawanishi Tomoko、Tsuchida Junichi、Nakamoto Yuji、Nakao Kazuwa、Yanagita Motoko、Mukoyama Masashi、Mori Kiyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 15501-15501
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15825-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulatory CNP Rescues Craniofacial Hypoplasia in Achondroplasia (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka S.、Nakao Kazumasa、Koyama N.、Isobe Y.、Ueda Y.、Kanai Y.、Kondo E.、Fujii T.、Miura M.、Yasoda A.、Nakao Kazuwa、Bessho K.
  • 雑誌名: Journal of Dental Research 巻: 96 号: 13 ページ: 1526-1534
  • DOI: 10.1177/0022034517716437
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of dopamine D1 receptor signalling for steroidogenic differentiation of human induced pluripotent stem cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuo K, Sone M, Honda-Kohmo K, Toyohara T, Sonoyama T, Taura D, Kojima K, Fukuda Y, Ohno Y, Inoue M, Ohta A, Osafune K, Nakao K, Inagaki N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: Nov 9;7(1) 号: 1 ページ: 15120-15120
  • DOI: 10.1038/s41598-017-15485-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of ghrelin transgenic mice for elucidation of clinical implication of ghrelin (2017)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Aotani, Hiroyuki Ariyasu, Satoko Shimazu-Kuwahara, Yoshiyuki Shimizu, Hidenari Nomura, Yoshiteru Murofushi, Kentaro Kaneko, Ryota Izumi, Masaki Matsubara, Hajime Kanda, Michio Noguchi, Tomohiro Tanaka, Toru Kusakabe, Takashi Miyazawa, Kazuwa Nakao
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 64 号: Suppl. ページ: S31-S33
  • DOI: 10.1507/endocrj.64.S31
  • NAID: 130007307944
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] CNP and ET system in vasculature (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuwa Nakao, Kazuhiro Nakao, Daisuke Taura, Yasuaki Nakagawa, Hideyuki Kinoshita, Koichiro Kuwahara, Masakatsu Sone
  • 学会等名: The sixteenth International Conference on Endothelin
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪萎縮症診療ガイドラインと脂肪萎縮症研究会の目的と課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中尾一和
  • 学会等名: 第29回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] 内因性消化管ホルモン－視床下部GPCR－Rap1経路によるレプチン感受性の制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金子賢太朗、Pingwen Xu、Elizabeth Cordonier、Yong Xu、青谷大介、田中智洋、中尾一和、福田 真
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] マウス鼠径部白色脂肪細胞の誘導型褐色脂肪細胞におけるCD105の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 比嘉涼子、花田俊勝、花田礼子、中尾一和
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] GPR40ノックアウトラットの作成と解析：中長鎖脂肪酸受容体の生理的意義の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 冨田 努、吉良友里、細田公則、稲垣暢也、中尾一和
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 弓状核特異的遺伝子としてのセリンプロテアーゼ阻害分子の同定と発現解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 雲財 知、田中智洋、金子賢太朗、園山拓洋、荻野陽平、郭テイテイ、小山博之、青谷大介、中尾一和
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 比較トランスクリプトーム解析による視床下部摂食関連神経核の機能的特徴抽出のこころみ (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中智洋、園山拓洋、金子賢太朗、雲財 知、小林加奈子、小山博之、青谷大介、荻野陽平、Tingting Guo、今枝憲郎、中尾一和
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 脂肪酸によるレプチン応答性変化の系統的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荻野陽平、田中智洋、金子賢太朗、園山拓洋、カク テイテイ、雲財 知、小山博之、青谷大介、今枝憲郎、細井 徹、小澤孝一郎、中尾一和
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] ANGPTL8ノックアウトラットの開発と肥満症治療標的としてのANGPTL8の意義の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 泉 諒太、日下部 徹、野口倫生、岩倉 浩、小山博之、坂東美佳、宮澤 崇、田中智洋、寒川賢治、中尾一和
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会