双極性障害の原因における視床室傍核の役割についての研究

• 研究課題/領域番号: 17H01573
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 順天堂大学 (2020-2021); 国立研究開発法人理化学研究所 (2017-2019)
• 研究代表者: 加藤 忠史 順天堂大学, 医学部, 教授 (30214381)
• 研究分担者: 笠原 和起 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 上級研究員 (50344031) ; 島 康之 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 上級研究員 (60815885) ; 窪田 美恵 (坂下美恵) 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任准教授 (90344035)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 40,430千円 (直接経費: 31,100千円、間接経費: 9,330千円); 2021年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2020年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2019年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2018年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円); 2017年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
• キーワード: 双極性障害 / 視床室傍核 / ミトコンドリア / ミトコンドリアDNA / 神経科学 / 脳神経疾患 / 脳・神経 / ゲノム / バイオテクノロジー

研究成果の概要

双極性障害患者と対照群において、カルレチニン染色により視床室傍核を同定し、抗チトクロームc酸化酵素（COX）抗体・抗クエン酸脱水素酵素(SDH)抗体の二重染色を行い、ミトコンドリア機能障害を持つ細胞を同定し、抗8-OHdG抗体免疫染色により、DNA酸化の評価を行った結果、患者視床室傍部でミトコンドリア機能障害を持つ細胞が見られた。Creを2つに分割し、Gbx2とMaobの下流に2A配列を介して融合タンパク質として発現させ、薬剤投与で会合させてることで視床室傍核特異的にCreを発現するリポーターマウスの作成を試みたが、Cre活性が得られず、以後の実験にはアデノ関連ウイルスを用いることとした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

双極性障害において、視床室傍核にミトコンドリア機能障害を持つ細胞が同定されたことは、双極性障害の原因脳部位が視床室傍核である可能性に矛盾しない。今後、この所見の特異性を更に確認すると共に、動物モデルで視床室傍核病変と双極性障害の症状との関連性が確認されれば、双極性障害の病態理解を進めることになる。双極性障害の原因が明らかとなれば、その診断法や新たな治療法の開発にもつながる。現在、双極性障害の初発抑うつエピソードはうつ病と診断され、結果的には適切でない治療を受けざるを得ないが、今後、こうした状況が改善することが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] カリフォルニア大学サンディエゴ校(米国)
• [国際共同研究] University of California San Diego/Univ. of South California, Los Angeles/Wake Forest School of Medicine(米国)
• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
• [国際共同研究] マギル大学(カナダ)
• [雑誌論文] Phenethylamine is a substrate of monoamine oxidase B in the paraventricular thalamic nucleus (2022)
  • 著者名/発表者名: Obata Youhei、Kubota-Sakashita Mie、Kasahara Takaoki、Mizuno Masafumi、Nemoto Takahiro、Kato Tadafumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 17-17
  • DOI: 10.1038/s41598-021-03885-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell-type-specific DNA methylation analysis of the frontal cortices of mutant Polg1 transgenic mice with neuronal accumulation of deleted mitochondrial DNA (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugawara H, Bundo M, Kasahara T, Nakachi Y, Ueda J, Kubota-Sakashita M, Iwamoto K, Kato T
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 15 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s13041-021-00894-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain-specific heterozygous loss-of-function of ATP2A2, endoplasmic reticulum Ca²⁺pump responsible for Darier's disease, causes behavioral abnormalities and a hyper-dopaminergic state (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Kazuo、Ishiwata Mizuho、Weitemier Adam Z、Shoji Hirotaka、Monai Hiromu、Miyamoto Hiroyuki、Yamakawa Kazuhiro、Miyakawa Tsuyoshi、McHugh Thomas J、Kato Tadafumi
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 30 号: 18 ページ: 1762
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab137
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ntrk1 mutation co-segregating with bipolar disorder and inherited kidney disease in a multiplex family causes defects in neuronal growth and depression-like behavior in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Kazuo、Miranda Alannah、Craig David W.、Shekhtman Tatyana、Kmoch Stanislav、Bleyer Anthony、Szelinger Szabolcs、Kato Tadafumi、Kelsoe John R.
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 10 号: 1 ページ: 407-407
  • DOI: 10.1038/s41398-020-01087-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Unbiased PCR-free spatio-temporal mapping of the mtDNA mutation spectrum reveals brain region-specific responses to replication instability (2020)
  • 著者名/発表者名: Bagge Emilie Kristine、Fujimori-Tonou Noriko、Kubota-Sakashita Mie、Kasahara Takaoki、Kato Tadafumi
  • 雑誌名: BMC Biology 巻: 18 号: 1 ページ: 150-150
  • DOI: 10.1186/s12915-020-00890-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Promoter Activity-Based Case-Control Association Study on SLC6A4 Highlighting Hypermethylation and Altered Amygdala Volume in Male Patients With Schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikegame T, Bundo M, Okada N, Murata Y, Koike S, Sugawara H, Saito T, Ikeda M, Owada K, Fukunaga M, Yamashita F, Koshiyama D, Natsubori T, Iwashiro N, Asai T, Yoshikawa A, Nishimura F, Kawamura Y, Ishigooka J, Kakiuchi C, Sasaki T, Abe O, Hashimoto R, Iwata N, Yamasue H, Kato T, Kasai K, Iwamoto K
  • 雑誌名: Schizophrenia Bulletin 巻: 46 号: 6 ページ: 1577-1586
  • DOI: 10.1093/schbul/sbaa075
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of Quantitative PCR Assays for Active Long Interspersed Nuclear Element-1 Subfamilies in Mice and Applications to the Analysis of Aging-Associated Retrotransposition (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuroki Ryota、Murata Yui、Fuke Satoshi、Nakachi Yutaka、Nakashima Jun、Kujoth Gregory C.、Prolla Tomas A.、Bundo Miki、Kato Tadafumi、Iwamoto Kazuya
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 11 ページ: 519206-519206
  • DOI: 10.3389/fgene.2020.519206
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Presynaptic dysregulation of the paraventricular thalamic nucleus causes depression-like behavior. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato TM, Fujimori-Tonou N, Mizukami H, Ozawa K., Fujisawa S, Kato T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 16506-16506
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52984-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current understanding of bipolar disorder: Toward integration of biological basis and treatment strategies (2019)
  • 著者名/発表者名: Kato T
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 73 号: 9 ページ: 526-540
  • DOI: 10.1111/pcn.12852
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ant1 mutant mice bridge the mitochondrial and serotonergic dysfunctions in bipolar disorder (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato TM, Kubota-Sakashita M, Fujimori-Tonou N, Saitow F, Fuke S, Masuda A, Itohara S, Suzuki H, Kato T.
  • 雑誌名: Molecular Psychiatry 巻: 23 号: 10 ページ: 2039-2049
  • DOI: 10.1038/s41380-018-0074-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] What Can Mitochondrial DNA Analysis Tell Us About Mood Disorders? (2018)
  • 著者名/発表者名: Kasahara T, Kato T.
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 巻: 83 号: 9 ページ: 731-738
  • DOI: 10.1016/j.biopsych.2017.09.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 変異Polgトランスジェニックマウスに見られたうつ病様エピソードとそのメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤忠史
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会(BPNP2017)合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] mmunohistochemical analyses of paraventricular thalamic nucleus (PVT) in human postmortem brains. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Kubota-Sakashita M, Mechawar N, Shimogori T, Turecki G, Kato T
  • 学会等名: Society for Neuroscience (SfN)
  • 国際学会
• [備考] 精神疾患動態研究チーム
  • URL: http://mdmd.riken.jp/
• [備考] 精神疾患動態研究チーム
  • URL: http://www.brain.riken.go.jp/labs/mdmd/