超分子グラフシステムによるGWAS解析の研究

• 研究課題/領域番号: 17H01818
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生命・健康・医療情報学
• 研究機関: 長浜バイオ大学
• 研究代表者: 白井 剛 長浜バイオ大学, バイオサイエンス学部, 教授 (00262890)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円); 2020年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2019年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2018年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2017年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: 生命分子計算 / 生体超分子構造 / ゲノムワイド相関解析 / 分子間相互作用 / 生体生命情報学 / 高分子構造・物性 / プロテオーム / ゲノム

研究成果の概要

ヒト疾患や医薬品分子をノード、分子間相互作用をエッジとして接続した超分子グラフシステムを構築した。超分子グラフシステムと既知タンパク質データベースを参照し、疾患の分子機構を説明するための疾患関連超分子の立体構造モデルを自動構築するアプリケーションを開発した。また機械学習により特定の疾患に対して医薬品が有効であるか否かを判別する方法を開発した。この研究から4,500あまりの疾患関連超分子複合体モデルが構築され、有効医薬品を90%程度の精度で予測できることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で開発した超分子グラフシステムにより、疾患とそれら疾患の治療薬を分子間相互作用に基づいて解析するためのデータ基盤が構築された。また、このシステムにより疾患関連タンパク質と医薬品ターゲットタンパク質(疾患関連超分子)の構造モデルを構築することで、医薬品の作用を分子構造に基づいて解析することが可能になった。さらに超分子グラフシステムに基づく機械学習により、疾患-有効医薬品の分子経路(パス)が高精度で判別可能であることから、このシステムが医薬品の論理的設計や新規の医薬品ターゲットの発見に応用可能であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] DNA polymerase D temporarily connects primase to the CMG-like helicase before interacting with proliferating cell nuclear antigen (2021)
  • 著者名/発表者名: Oki Keisuke、Yamagami Takeshi、Nagata Mariko、Mayanagi Kouta、Shirai Tsuyoshi、Adachi Naruhiko、Numata Tomoyuki、Ishino Sonoko、Ishino Yoshizumi
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 49 号: 8 ページ: 4599-4612
  • DOI: 10.1093/nar/gkab243
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SARS-CoV-2タンパク質構造モデルによる薬剤候補予測 (2021)
  • 著者名/発表者名: HIJIKATA Atsushi、SHIONYU-MITSUYAMA Clara、NAKAE Setsu、SHIONYU Masafumi、OTA Motonori、KANAYA Shigehiko、SHIRAI Tsuyoshi
  • 雑誌名: 生物物理 巻: 61 号: 2 ページ: 102-106
  • DOI: 10.2142/biophys.61.102
  • NAID: 130008002757
  • ISSN: 0582-4052, 1347-4219
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two conformations of DNA polymerase D-PCNA-DNA, an archaeal replisome complex, revealed by cryo-electron microscopy (2020)
  • 著者名/発表者名: Mayanagi Kouta、Oki Keisuke、Miyazaki Naoyuki、Ishino Sonoko、Yamagami Takeshi、Morikawa Kosuke、Iwasaki Kenji、Kohda Daisuke、Shirai Tsuyoshi、Ishino Yoshizumi
  • 雑誌名: BMC Biology 巻: 18 号: 1 ページ: 152-152
  • DOI: 10.1186/s12915-020-00889-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Knowledge‐based structural models of SARS‐CoV‐2 proteins and their complexes with potential drugs (2020)
  • 著者名/発表者名: Hijikata Atsushi、Shionyu‐Mitsuyama Clara、Nakae Setsu、Shionyu Masafumi、Ota Motonori、Kanaya Shigehiko、Shirai Tsuyoshi
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 594 号: 12 ページ: 1960-1973
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13806
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resurrecting the ancient glow of the fireflies (2020)
  • 著者名/発表者名: Oba Y.、Konishi K.、Yano D.、Shibata H.、Kato D.、Shirai T.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 6 号: 49 ページ: 5705-5705
  • DOI: 10.1126/sciadv.abc5705
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overview of the big data bioinformatics symposium (2SCA) at BSJ2019 (2020)
  • 著者名/発表者名: Shirai Tsuyoshi、Terada Tohru
  • 雑誌名: Biophysical Reviews 巻: 12 号: 2 ページ: 277-278
  • DOI: 10.1007/s12551-020-00639-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystallization of Pearl Biomineralization Protein in Microgravity Environments (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakae S, Shionyu M, Ogawa T, Shirai T
  • 雑誌名: International Journal of Microgravity Science and Application 巻: 36 号: 1 ページ: 360105
  • DOI: 10.15011//jasma.36.360105
  • NAID: 130007842633
  • ISSN: 2188-9783
  • 年月日: 2019-01-31
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Curcumin Derivatives Verify the Essentiality of ROS Upregulation in Tumor Suppression (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamae Ikuko、Morimoto Tsumoru、Shima Hiroki、Shionyu Masafumi、Fujiki Hisayo、Yoneda-Kato Noriko、Yokoyama Takashi、Kanaya Shigehiko、Kakiuchi Kiyomi、Shirai Tsuyoshi、Meiyanto Edy、Kato Jun-ya
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 号: 22 ページ: 4067-4067
  • DOI: 10.3390/molecules24224067
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pentagamavunon-1 (PGV-1) inhibits ROS metabolic enzymes and suppresses tumor cell growth by inducing M phase (prometaphase) arrest and cell senescence (2019)
  • 著者名/発表者名: Lestari Beni、Nakamae Ikuko、Yoneda-Kato Noriko、Morimoto Tsumoru、Kanaya Shigehiko、Yokoyama Takashi、Shionyu Masafumi、Shirai Tsuyoshi、Meiyanto Edy、Kato Jun-ya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 14867-14867
  • DOI: 10.1038/s41598-019-51244-3
  • NAID: 120006732446
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 超分子グラフシステムによるGWAS解析の研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司, 辻 敏之, 塩生真史, 白井 剛
  • 雑誌名: 細胞 巻: 51 ページ: 34-38
• [雑誌論文] Single-particle analysis of full-length human poly(ADP-ribose) polymerase 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kouyama K, Mayanagi K, Nakae S, Nishi Y, Miwa M, Shirai, T
  • 雑誌名: Biophysics and Physicobiology 巻: 16 号: 0 ページ: 59-67
  • DOI: 10.2142/biophysico.16.0_59
  • NAID: 130007592895
  • ISSN: 2189-4779
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Direct visualization of DNA baton pass between replication factors bound to PCNA (2018)
  • 著者名/発表者名: Mayanagi Kouta、Ishino Sonoko、Shirai Tsuyoshi、Oyama Takuji、Kiyonari Shinichi、Kohda Daisuke、Morikawa Kosuke、Ishino Yoshizumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 16209-16209
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34176-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics of adolescent cases with Type A insulin resistance syndrome caused by heterozygous mutations in the β-subunit of the insulin receptor (INSR) gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Takasawa Kei、Tsuji-Hosokawa Atsumi、Takishima Shigeru、Wada Yasunori、Nagasaki Keisuke、Dateki Sumito、Numakura Chikahiko、Hijikata Atsushi、Shirai Tsuyoshi、Kashimada Kenichi、Morio Tomohiro
  • 雑誌名: Journal of Diabetes 巻: 11 号: 1 ページ: 46-54
  • DOI: 10.1111/1753-0407.12797
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rotational direction of flagellar motor from the conformation of FliG middle domain in marine Vibrio. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishikino T, Hijikata A, Miyanoiri Y, Onoue Y, Kojima S, Shirai T, Homma M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 17793-17793
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35902-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structures of jacalin‐related lectin PPL3 regulating pearl shell biomineralization (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakae S, Shionyu M, Ogawa T, Shirai T
  • 雑誌名: Proteins 巻: 86 号: 6 ページ: 644-653
  • DOI: 10.1002/prot.25491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decoding disease-causing mechanisms of missense mutations from supramolecular structures (2017)
  • 著者名/発表者名: Hijikata A, Tsuji T, Shionyu M, Shirai T
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 8541-8541
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08902-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exonuclease processivity of archaeal replicative DNA polymerase in association with PCNA is expedited by mismatches in DNA. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoda, T., Tanabe, M., Tsuji, T., Yoda, T., Ishino, S., Shirai, T., Ishino, Y., Takeyama, H., and Nishida, H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 44582-44582
  • DOI: 10.1038/srep44582
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] DTX: 新規ヒト創薬ターゲット探索のための統合化ウェブツールの開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 土方 敦司、塩生 真史、白井 剛
  • 学会等名: 第58回日本生物物理学会年会
• [学会発表] 機械学習による疾患-タンパク質-ドラッグネットワークの解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 白井 剛
  • 学会等名: CBI学会2020年大会
  • 招待講演
• [学会発表] タンパク質高次構造に基づくヒトミスセンスバリアントの分子機能への影響を予測する手法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土方 敦司、塩生 真史、白井 剛
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A local structural environment descriptor towards evaluating impact of rare variants in humans on protein structures and functions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Hijikata, Masafumi Shionyu, Tsuyoshi Shirai,
  • 学会等名: 第57回日本生物物理学会年会
• [学会発表] タンパク質高次構造情報に基づくヒトミスセンス変異の分子機能への影響を予測する手法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土方 敦司、塩生 真史、白井 剛
  • 学会等名: 第19回日本蛋白質科学会年会 第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会
• [学会発表] Drug Target Excavator: An Integrative Web Tool for Identifying New Potential Drug Targets. (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Hijikata, Masafumi Shionyu, Tsuyoshi Shirai,
  • 学会等名: 第8回生命医薬情報学連合大会 (IIBMP2019)
• [学会発表] Drug Target Excavator (DTX)によるVaProSの高度化と創薬ターゲット解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 白井 剛
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物応答性の個人差をタンパク質立体構造から探る (2018)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、塩生真史、白井剛
  • 学会等名: 第18回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] Development of a method for predicting pathogenicity of missense variants incorporating supramolecular structural information (2018)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、塩生真史、白井剛
  • 学会等名: 第56回日本生物物理学会年会
• [学会発表] 薬物応答性の個人差をタンパク質立体構造情報から探る (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Hijikata, Masafumi Shionyu and Tsuyoshi Shirai
  • 学会等名: 第7回生命医薬情報学連合大会(IIBMP2018)
• [学会発表] 薬物応答性の個人差をタンパク質立体構造情報から探る (2018)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、塩生真史、白井剛
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 立体構造情報に基づく PLP 結合タンパク質の予測法の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塩生真史, 土方敦司, 白井 剛
  • 学会等名: 第18回蛋白質科学会年会
• [学会発表] 構造バイオインフォマティクスによる生命現象の理解から創薬支援へ:実践と課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白井 剛
  • 学会等名: ConBio2017(2017年度生命科学系合同年次大会)
  • 招待講演
• [学会発表] 超分子複合体から読み解くミスセンス変異と疾患表現型との関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、辻敏之、塩生真史、白井剛
  • 学会等名: 第17回日本蛋白質科学会年会
• [学会発表] タンパク質超分子複合体構造から読み解くミスセンス変異と疾患表現型との関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、辻敏之、塩生真史、白井剛
  • 学会等名: 第５回NGS現場の会
• [学会発表] Decoding disease-causing mechanisms of missense mutations from supramolecular structures (2017)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、辻敏之、塩生真史、白井剛
  • 学会等名: 第6回生命医薬情報連合大会(IIBMP2017)
• [学会発表] Mutation@A Glance: ヒト遺伝子バリアント統合可視化ツール (2017)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、白井剛
  • 学会等名: トーゴーの日シンポジウム2017
• [学会発表] Mutation@A Glance: ヒトにおける意義不明バリアントの解明を目指した統合解析ツール (2017)
  • 著者名/発表者名: 土方敦司、白井剛
  • 学会等名: 2017年度生命科学系合同年次大会(ConBio2017)
• [図書] Protein structure analysis and validation in The Encyclopedia of Bioinformatics and Computational Biology (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirai T (eds..Guenther, R. and Steel, D)
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Elsevier
  • ISBN: 9780128114148
• [図書] Protein structure analysis and validation, The Encyclopedia of Bioinformatics and Computational Biology (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirai T
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: Elsevier
  • ISBN: 9780128114148
• [備考] PDBのタンパク質構造およびリガンド分子の分類データベース（SIRD）
  • URL: http://sird.nagahama-i-bio.ac.jp/sird/
• [備考] 疾患関連変異のタンパク質立体構造マッピングデータベース(Mutation@a Glance)
  • URL: http://harrier.nagahama-i-bio.ac.jp/mutation/
• [産業財産権] 耐熱性ミスマッチエンドヌクレアーゼ変異体 (2020)
  • 発明者名: 松本 裕之, 上森隆司, 白井 剛 等
  • 権利者名: 松本 裕之, 上森隆司, 白井 剛 等
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2020-048795
  • 出願年月日: 2020