損傷クロマチンを制御するアセチル化を介したNAD代謝ネットワークの解明

• 研究課題/領域番号: 17H01875
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線・化学物質影響科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 井倉 毅 京都大学, 生命科学研究科, 准教授 (70335686)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,120千円 (直接経費: 12,400千円、間接経費: 3,720千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: TIP60 / NAD代謝 / H2AX / アセチル化 / TIP60ヒストンアセチル化酵素 / ヒストンH2AX / クロマチン / 放射線感受性

研究成果の概要

本課題では、TIP60によるH2AXのアセチル化が如何なるメカニズムでPARP-1のポリADPリボシル化酵素活性を高めるのかについて検討した。H2AX複合体の精製によって同定したNAD合成酵素NADS1は、TIP60によるH2AXのアセチル化によってDNA損傷部位に誘導される。さらにこの細胞核内のNADS1は、NADの産生を介してPARP-1のDNA損傷領域でのダイナミクスを制御する。またNADS1のノックダウン細胞では、DNA損傷後の相同組換え修復が抑制されることが示され、NADS1がPARP-1を介したゲノムストレス応答シグナルの活性化に関与していることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本課題により細胞核内のde novo NAD産生系がゲノムストレス損傷応答に関与することが明らかになった。これまでNAD産生系は、細胞質にのみ存在すると考えられていたが、今回の発見は、NAD 代謝系とTIP60によるH2AXのアセチル化によるH2AXの交換反応が細胞核内で密接に連携していることを示しており、クロマチン制御に対しての新たな視点を提供でき、学術的に意義深い。また本研究は、エネルギー代謝との関連から将来的には生活習慣病、老化シグナルについてクロマチン制御を介したゲノムストレス応答研究の視点からのアプローチが可能となり、社会的貢献度の高い研究としての発展が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetic interplays between DNA demethylation and histone methylation for protecting oncogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Furuya Kanji、Ikura Masae、Ikura Tsuyoshi
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 165 号: 4 ページ: 297-299
  • DOI: 10.1093/jb/mvy124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct roles of ATM and ATR in the regulation of ARP8 phosphorylation to prevent chromosome translocations (2018)
  • 著者名/発表者名: Sun, J., Shi, L., Kinomura, A., Fukuto, A., Horikoshi, Y., Oma, Y., Harata, M., Ikura, M., Ikura, T., Kanaar, R., Tashiro, S
  • 雑誌名: elife 巻: 7
  • DOI: 10.7554/elife.32222
  • NAID: 120006539566
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer-associated mutations of histones H2B, H3.1 and H2A.Z.1 affect the structure and stability of the nucleosome (2018)
  • 著者名/発表者名: Arimura Yasuhiro、Ikura Masae、Fujita Risa、Noda Mamiko、Kobayashi Wataru、Horikoshi Naoki、Sun Jiying、Shi Lin、Kusakabe Masayuki、Harata Masahiko、Ohkawa Yasuyuki、Tashiro Satoshi、Kimura Hiroshi、Ikura Tsuyoshi、Kurumizaka Hitoshi
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: - ページ: 10007-10018
  • DOI: 10.1093/nar/gky661
  • NAID: 120006545208
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SUMO modification system facilitates the exchange of histone variant H2A.Z-2 at DNA damage sites (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuto Atsuhiko、Ikura Masae、Ikura Tsuyoshi、Sun Jiying、Horikoshi Yasunori、Shima Hiroki、Igarashi Kazuhiko、Kusakabe Masayuki、Harata Masahiko、Horikoshi Naoki、Kurumizaka Hitoshi、Kiuchi Yoshiaki、Tashiro Satoshi
  • 雑誌名: Nucleus 巻: 9 号: 1 ページ: 87-94
  • DOI: 10.1080/19491034.2017.1395543
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The CDK-PLK1 axis targets the DNA damage checkpoint sensor protein RAD9 to promote cell proliferation and tolerance to genotoxic stress (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakida Takeshi、Ikura Masae、Kuriya Kenji、Ito Shinji、Shiroiwa Yoshiharu、Habu Toshiyuki、Kawamoto Takuo、Okumura Katsuzumi、Ikura Tsuyoshi、Furuya Kanji
  • 雑誌名: eLife 巻: 6 ページ: 1-26
  • DOI: 10.7554/elife.29953
  • NAID: 120006370731
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] エピジェネティック代謝物の地産地消 (2017)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦、井倉 毅
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 72 ページ: 685-692
• [学会発表] ロジスティックモデルの更新：老化研究における新たな視点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古谷寛治、井倉正枝、井倉 毅
  • 学会等名: 日本遺伝学会第91回大会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の生き残り戦略：ゲノムストレス応答蛋白質間相互作用の揺らぎ (2019)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅、古谷寛治、白木琢磨、井倉正枝
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] “生物らしさ”に視点を置いたストレス応答研究の新たな挑戦 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅
  • 学会等名: 筑波大学生存ダイナミクス研究センター
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジー機構によるがんシグナル経路の調節 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古谷寛治、井倉正枝、井倉毅
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第62回大会
• [学会発表] ロジスティックモデルの更新に伴う老化研究の新たな視点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高橋優喜, 古谷寛治、井倉正枝、井倉 毅
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] データベース解析から紐解くがん細胞のゲノムDNA損傷ストレス抵抗性獲得戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古谷寛治、井倉正枝、井倉毅
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会
• [学会発表] ゲノムストレス応答研究における知の創成 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅 古谷 寛治 井倉 正枝
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] ATM regulates ARP8 phosphorylation to prevent etoposide-induced chromosomal translocations (2018)
  • 著者名/発表者名: 孫 継英、時 林、木野村 愛子、福戸 敦彦、堀越 保則、尾間 由佳子、原田 昌彦、井倉 正枝、井倉 毅、Roland Kanaar、田代 聡
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] オートファジー機構によるがんシグナル経路の調節 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古谷 寛治 井倉 正枝 井倉 毅
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ヒストンアセチル化を介した損傷クロマチンダイナミクス (2018)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅 古谷 寛治 井倉 正枝
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第61回大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] “生物らしさ“に視点を置いた環境ストレス応答研究の将来展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅
  • 学会等名: 日本環境変異原学会第47回大会、大会特別講演賞受賞講演 京都大学桂キャンパス 船井哲良記念講堂
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノムストレス応答における機能的タンパク質複合体のゆらぎに着目した 生化学研究の新たな展望 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 機能的蛋白質複合体のゆらぎを支配するヒストン化学修飾の新たな理念 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅
  • 学会等名: 第20回生命科学研究科シンポジウム
• [学会発表] Telomeric ssDNA-binding proteins of CST Complex are associated with Nucleotide Excision Repair (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Hara,Yusuke Shima,Yuzo Watanabe,Masae Ikura,Tsuyoshi Ikura,and Fuyuki ishikawa
  • 学会等名: 16th International Student Seminar,Kyoto University
• [学会発表] ヒストンH2AXの交換反応を介した損傷クロマチンダイナミクス (2017)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅、古谷寛治、田代聡、井倉正枝
  • 学会等名: 新学術領域「クロマチン動構造」第５回班会議
• [学会発表] ゲノム損傷ストレスにおけるTIP60ヒストンアセチル化酵素とポリADP-リボシル化酵素PARP-1の連携機構の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井倉 正枝、福戸 敦彦、古谷 寛治、井倉 毅
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第60回大会
• [学会発表] ゲノム損傷ストレス下での細胞増殖を保障するCDK-PLK1経路によるDNA損傷シグナリングの調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古谷 寛治、井倉 正枝、井倉 毅
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第60回大会
• [学会発表] INO80 chromatin remodeling complex prevents 11q23 chromosomal translocations (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiying SUN, Masahiko HARATA, Aiko KINOMURA, Tsuyoshi IKURA, Satoshi TASHIRO
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第60回大会
• [学会発表] CDK-PLK1 axis targets DNA checkpoint sensor protein RAD9,Promoting tolerance to genotoxic stress and cell proliferation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanji FURUYA, Masae IKURA, Tsuyoshi IKURA
  • 学会等名: The 33rd International Symposium of Radiation Biology Center ,“Cutting Edge of Radiation and Cancer biology”
  • 国際学会
• [学会発表] CST complex, telomeric ssDNA-binding proteins,is associated with Nucleotide Excision Repair in whole genome (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko HARA, Yusuke SHIMA, Yuzo WATANABE, Masae IKURA, Tsuyoshi IKURA, Fuyuki ISHIKAWA
  • 学会等名: The 33rd International Symposium of Radiation Biology Center ,“Cutting Edge of Radiation and Cancer biology”
  • 国際学会
• [学会発表] ATM regulates phosphorylation of ARP8 to repress the loading of INO80 and RAD51 to chromosome translocation breakpoint hotspots (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiying SUN, Masahiko HARATA, Tsuyoshi IKURA, Roland KANAAR, Satoshi TASHIRO
  • 学会等名: The 33rd International Symposium of Radiation Biology Center “Cutting Edge of Radiation and Cancer biology”
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノムストレス応答における機能的蛋白質複合体フラクチュエーション (2017)
  • 著者名/発表者名: 井倉 毅、白木 琢磨、古谷 寛治、井倉 正枝
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会 ConBio 2017
• [学会発表] ゲノム損傷ストレス下での細胞増殖を保障する CDK-PLK1経路による DNA損傷シグナリングの調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古谷 寛治、井倉 正枝、井倉 毅
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会 ConBio 2017
• [学会発表] 11q23染色体転座形成における INO80クロマチン転換複合体の関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 孫 継英、原田 昌彦、木野村 愛子、井倉 毅、田代 聡
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会 ConBio 2017
• [学会発表] ゲノム損傷ストレス下での細胞増殖を保障する CDK-PLK1 経路による DNA 損傷シグナリングの調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古谷寛治、井倉正枝、井倉毅
  • 学会等名: 第35回 染色体ワークショップ・第16回 核ダイナミクス研究会 合同開催
• [図書] 京大発！ フロンティア生命科学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 京都大学大学院生命科学研究科
  • 総ページ数: 325
  • 出版者: 講談社
  • ISBN: 9784065038017