高脂肪食と2型糖尿病感受性遺伝子の相乗効果に関する検討

• 研究課題/領域番号: 17H01966
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 食生活学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 木戸 良明 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (10335440)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 13,390千円 (直接経費: 10,300千円、間接経費: 3,090千円); 2019年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2018年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2017年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: 膵β細胞 / 高脂肪食 / 2型糖尿病感受性遺伝子 / 糖尿病 / 2型糖尿病 / 遺伝環境相互作用

研究成果の概要

最近代表者が明らかにした、日本人2型糖尿病感受性遺伝子として最も重要と言われるKCNQ1遺伝子の糖尿病発症メカニズムにおいて高脂肪食負荷が相乗的に関与している可能性を考え、Kcnq1変異マウスに高脂肪食を与え解析を行った。その結果、膵β細胞に蓄積する転写因子C/EBPβが細胞周期調節因子Cdkn1cの発現を誘導することによって、相乗的に膵β細胞量が減少することが明らかとなった。これはKcnq1変異によってもたらされたDNA脱メチル化と高脂肪食誘導性C/EBPβ発現によるGene-environmental interactionによる相乗的効果によるものと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

わが国においては、不規則な食生活や運動不足の日々を送りながら糖尿病を発症しない人もいれば、規則正しい生活を心がけていながら糖尿病を発症する人もいる。現在の糖尿病医療においては、その違いを明確にすることはできていない。代表者は、遺伝・環境因子の相互作用が重要と考えており、家族歴、さらにKCNQ1遺伝子の変異を確認することにより、栄養指導の重要性が患者に伝わりやすくなるものと考えている。すなわち、特に栄養指導に重点をおくべき患者とそうでない患者に分けることができれば、医療者・患者両者のモチベーションも上がり、薬物に依存しない治療法であることから、医療経済への負担も軽減することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] GCN2 regulates pancreatic β-cell mass by sensing intracellular amino acid levels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara SI, Furubayashi A, Masuda K, Yoshitomi R, Suzuki E, Takai T, Kimura-Koyanagi M, Matsuda T, Bartolome A, Hirota Y, Yokoi N, Inaba Y, Inoue H, Matsumoto M, Inoue K, Abe T, Wei FY, Tomizawa K, Ogawa W, Seino S, Kasuga M, Kido Y.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 5 号: 9 ページ: 128820-128820
  • DOI: 10.1172/jci.insight.128820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] En face slab optical coherence tomography imaging successfully monitors progressive degenerative changes in the innermost layer of the diabetic retina (2020)
  • 著者名/発表者名: Katsuyama Atsuko、Kusuhara Sentaro、Asahara Shun-Ichiro、Nakai Shun-Ichiro、Mori Sotaro、Matsumiya Wataru、Miki Akiko、Kurimoto Takuji、Imai Hisanori、Kido Yoshiaki、Ogawa Wataru、Nakamura Makoto
  • 雑誌名: BMJ Open Diabetes Research & Care 巻: 8 号: 1 ページ: e001120-e001120
  • DOI: 10.1136/bmjdrc-2019-001120
  • NAID: 120006863549
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between mean platelet volume in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus and diabetic macrovascular complications in Japanese patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue H, Saito M, Kouchi K, Asahara SI, Nakamura F, Kido Y.
  • 雑誌名: J. Diab. Invest. 巻: - 号: 4 ページ: 938-945
  • DOI: 10.1111/jdi.13198
  • NAID: 120006876706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early administration of dapagliflozin preserves pancreatic β-cell mass through a legacy effect in a mouse model of type 2 diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Asahara SI, Kawamura M, Furubayashi A, Tsuchiya S, Suzuki E, Takai T, Koyanagi-Kimura M, Matsuda T, Okada Y, Ogawa W, Kido Y.
  • 雑誌名: J Diabetes Invest. 巻: 10 号: 3 ページ: 577-590
  • DOI: 10.1111/jdi.12945
  • NAID: 120006645694
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Docosahexaenoic Acid Reduces Palmitic Acid-Induced Endoplasmic Reticulum Stress in Pancreatic Β Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suzuki E, Matsuda T, Kawamoto T, Takahashi H, Mieda Y, Matsuura Y, Takai T, Kanno A, Koyanagi-Kimura M, Asahara SI, Inoue H, Ogawa W, Kido Y
  • 雑誌名: Kobe J Med Sci. 巻: 64
  • NAID: 120006523798
  • 査読あり
• [雑誌論文] PHD3 regulates glucose metabolism by suppressing stress-induced signalling and optimising gluconeogenesis and insulin signalling in hepatocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yano H, Sakai M, Matsukawa T, Yagi T, Naganuma T, Mitsushima M, Iida S, Inaba Y, Inoue H, Unoki-Kubota H, Kaburagi Y, Asahara S, Kido Y, Minami S, Kasuga M, Matsumoto M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 14290-14290
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32575-z
  • NAID: 120006529679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] mTORC1 Signaling: A Double-Edged Sword in Diabetic β Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ardestani A, Lupse B, Kido Y, Leibowitz G, Maedler K.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 27 号: 2 ページ: 314-331
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Casein kinase 2 phosphorylates and stabilizes C/EBPβ in pancreatic β cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takai T, Matsuda T, Matsuura Y, Inoue K, Suzuki E, Kanno A, Kimura-Koyanagi M, Asahara SI, Hatano N, Ogawa W, Kido Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 497 号: 1 ページ: 451-456
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MTORC1 Regulates both General Autophagy and Mitophagy Induction after Oxidative Phosphorylation Uncoupling. (2018)
  • 著者名/発表者名: 2.Bartolomé A, García-Aguilar A, Asahara S, Kido Y, Guillén C, Pajvani UB, Benito M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 印刷中 号: 23
  • DOI: 10.1128/mcb.00441-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histone deacetylase regulates insulin signaling via two pathways in pancreatic β cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawada Y, Asahara SI, Sugiura Y, Sato A, Furubayashi A, Kawamura M, Bartolome A, Terashi-Suzuki E, Takai T, Kanno A, Koyanagi-Kimura M, Matsuda T, Hashimoto N, Kido Y.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 12 号: 9 ページ: e0184435-e0184435
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0184435
  • NAID: 120006353753
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 2 型糖尿病モデルマウスを用いた早期診断のための新規バイオマーカーの探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 土屋匠子,淺原俊一郎,河村真緒,林田彩花,木戸良明
  • 学会等名: 日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 膵β細胞の小胞体ストレス誘導性アポトーシスにおけるCK2βの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高井智子,松田友和, 井上佳歩, 淺原俊一郎, 神野歩, 木村真希, 小川渉, 木戸良明
  • 学会等名: 日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病の病態把握におけるMPVの有用性に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上裕行, 斉藤真裕美, 胡内久美子, 淺原俊一郎, 木戸良明, 中村文彦
  • 学会等名: 日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Identification of the regulatory mechanism of mTORC1 signaling activity in pancreatic β-cells in GCN2 knockout mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Kanno A, Asahara S, Kido Y
  • 学会等名: 79th American Diabetes Association
  • 国際学会
• [学会発表] Early administration od dapagliflozin preserves pancreatic beta cell mass through an epigenetic modification in a mouse model of type2 diabetes (2019)
  • 著者名/発表者名: Asahara S, Kido Y
  • 学会等名: International Congress of Diabetes and Metabolism
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of pancreatic β cell mass from the interacion of gene-environmental factors (2019)
  • 著者名/発表者名: Kido Y
  • 学会等名: International Congress of Diabetes and Metabolism
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Beta Cell mass (2017)
  • 著者名/発表者名: Kido Y
  • 学会等名: IDF2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Effect of removal of glucotoxicity by SGLT2 inhibitor dapagliflozin on the gene expression in pancreatic beta cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Asahara S, Ohashi Y, Kido Y
  • 学会等名: IDF2017
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of Pathogenic Mechanism by Susceptibility Genes of T2DM Using Human iPS Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimono N, Asahara S, Kido Y
  • 学会等名: 77th Scientific Sessions of American Diabetes Association
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of pancreatic beta cell mass from the interaction of geneenvironment factors (2017)
  • 著者名/発表者名: Kido Y.
  • 学会等名: 9th AASD Scientific Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 膵β細胞の小胞体ストレス誘導性アポトーシスにおけるCK2βの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高井智子、松田友和、井上佳歩、松浦有希、鈴木江美、神野歩、木村真希、淺原俊一郎、小川渉、木戸良明
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪酸が膵β細胞の小胞体に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木江美、松田友和、川本剛士、松浦有希、高井智子、神野歩、木村真希、淺原俊一郎、小川渉、木戸良明
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ヒトiPS細胞を用いた2型糖尿病発症機序の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 下野名奈子、淺原俊一郎、原瑞季、田中孝一、松田友和、木村真希、神野歩、高井智子、鈴木江美、青井貴之、木戸良明
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 膵β細胞の小胞体ストレス誘導性アポトーシスにおけるCK2βの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井上佳歩、高井智子、松田友和、鈴木江美、神野歩、木村真希、淺原俊一郎、木戸良明
  • 学会等名: 第40回分子生物学会年会
• [学会発表] 高脂肪食負荷GCN2欠損マウスの膵島におけるmTORC1シグナル調節機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古林鮎子、神野歩、増田勝久、吉富理紗、木村真希、松田友和、淺原俊一郎、木戸良明
  • 学会等名: 第40回分子生物学会年会
• [学会発表] ヒトiPS細胞を用いた膵内分泌細胞への分化誘導法の確立 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田瑞姫、淺原俊一郎、下野名奈子、田中孝一、松田友和、木村真希、神野歩、高井智子、鈴木江美、青井貴之、木戸良明
  • 学会等名: 第40回分子生物学会年会