有機合成化学が切り拓くケミカルメチロームの新展開

• 研究課題/領域番号: 17H02213
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 五月女 宜裕 国立研究開発法人理化学研究所, 開拓研究本部, 専任研究員 (50431888)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2021年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2019年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2018年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: タンパク質メチル化 / 補酵素 / 酵素 / 阻害剤 / 有機合成化学 / プロテオーム / 検出プローブ / 非ヒストン / メチローム解析 / 触媒反応 / エピゲノム

研究成果の概要

本研究では、SAMの誘導体であるpropargylic Se-adenosyl-L-selenomethionine (ProSeAM)を用い、酵素と基質タンパク質とを紐付けるケミカルメチローム解析に取り組んだ。特に、stable isotope labeling by amino acids in cell culture (SILAC) に着眼し、新たな基質探索法としてPMS (ProSeAM/MTase/SILAC) 法、更には阻害剤評価法としてPIS (ProSeAM/Inhibitor/SILAC) 法を開発した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

タンパク質メチル化反応は、環境に応答して可逆的に変動する翻訳後修飾反応の１つである。しかしながら、メチル化されたタンパク質を効率的に濃縮する方法が限られているため、酵素と基質タンパク質とを紐付けるメチローム解析は遅れている。本研究では、タンパク質メチル化反応をモデル題材としてとらえ、有機合成化学主導で、他の分野の研究者、特に生物学者が『興味をもつ・分かる』、そして『使える』分子技術の創出を目指した。本研究を通じて、これまで見逃されてきた数種のタンパク質メチル化反応を見出すことに成功し、それらの制御を目指した新しいタイプの阻害剤を創出することにも成功した。

研究成果

• [国際共同研究] University of North Carolina(米国)
• [雑誌論文] Propargylic Se-adenosyl-l-selenomethionine: A Chemical Tool for Methylome Analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sohtome Yoshihiro、Shimazu Tadahiro、Shinkai Yoichi、Sodeoka Mikiko
  • 雑誌名: Accounts of Chemical Research 巻: 54 号: 20 ページ: 3818-3827
  • DOI: 10.1021/acs.accounts.1c00395
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamics in Catalytic Asymmetric Diastereoconvergent (3 + 2) Cycloadditions with Isomerizable Nitrones and α-Keto Ester Enolates (2021)
  • 著者名/発表者名: Ezawa Tetsuya、Sohtome Yoshihiro、Hashizume Daisuke、Adachi Masaya、Akakabe Mai、Koshino Hiroyuki、Sodeoka Mikiko
  • 雑誌名: Journal of the American Chemical Society 巻: 143 号: 24 ページ: 9094-9104
  • DOI: 10.1021/jacs.1c02833
  • 査読あり
• [雑誌論文] The methyltransferase METTL9 mediates pervasive 1-methylhistidine modification in mammalian proteomes (2021)
  • 著者名/発表者名: Erna Davydova, Tadahiro Shimazu et al,
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 12 号: 1 ページ: 891-891
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20670-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cross-Coupling Reactions of Persistent Tertiary Carbon Radicals, (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Sohtome, Kyohei Kanomata, Mikiko Sodeoka
  • 雑誌名: Bull. Chem. Soc. Jpn. 巻: 94 号: 3 ページ: 1066-1079
  • DOI: 10.1246/bcsj.20200376
  • NAID: 130008021808
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regiodivergent Oxidative Cross-Coupling of Catechols with Persistent tert-Carbon Radicals (2020)
  • 著者名/発表者名: Masumi Sugawara, Rikako Ohnishi, Tetsuya Ezawa, Mai Akakabe, Miki Sawamura, Daiki Hojo, Daisuke Hashizume, Yoshihiro Sohtome, Mikiko Sodeoka
  • 雑誌名: ACS Catalysis 巻: 10 号: 21 ページ: 895-898
  • DOI: 10.1021/acscatal.0c03986
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unveiling epidithiodiketopiperazine as a non-histone arginine methyltransferase inhibitor by chemical protein methylome analyses (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Sohtome, Tadahiro Shimazu, Joaquin Barjau, Shinya Fujishiro, Mai Akakabe, Naoki Terayama, Kosuke Dodo, Akihiro Ito, Minoru Yoshida, Yoichi Shinkai, Mikiko Sodeoka
  • 雑誌名: Chem. Commun. 巻: 54 号: 66 ページ: 9202-9205
  • DOI: 10.1039/c8cc03907k
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tri-methylation of ATF7IP by G9a/GLP recruits the chromodomain protein MPP8. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsusaka T, Kikuchi M, Shimazu T, Suzuki T, Sohtome Y, Akakabe M, Sodeoka M, Dohmae N, Takashi Umehara T, Shinkai Y*.
  • 雑誌名: Epigenetics and chromatin. 巻: 11 号: 1 ページ: 56-56
  • DOI: 10.1186/s13072-018-0231-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of Chaetocin and S-Adenosylmethionine Analogues as Tools for Studying Protein Methylation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Sohtome, Mikiko Sodeoka
  • 雑誌名: Chem. Rec. 巻: 18 号: 12 ページ: 1660-1671
  • DOI: 10.1002/tcr.201800118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Naked d-orbital in a centrochiral Ni(II) complex as a catalyst for asymmetric [3+2] cycloaddition (2017)
  • 著者名/発表者名: Sohtome Yoshihiro、Nakamura Genta、Muranaka Atsuya、Hashizume Daisuke、Lectard Sylvain、Tsuchimoto Teruhisa、Uchiyama Masanobu、Sodeoka Mikiko
  • 雑誌名: Nature Commun. 巻: 8 号: 1 ページ: 14875-14875
  • DOI: 10.1038/ncomms14875
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Catalytic Enantioselective [3+2] Cycloaddition of a‐Keto Ester Enolates and Nitrile Oxides (2017)
  • 著者名/発表者名: Samuel L. Bartlett, Yoshihiro Sohtome, Daisuke Hashizume, Peter S. White, Miki Sawamura, Jeffrey S. Johnson, Mikiko Sodeoka
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 巻: 139 号: 25 ページ: 8661-8666
  • DOI: 10.1021/jacs.7b03782
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Dynamic catalytic diastereoconvergent (3+2) cycloaddition with alpha-keto ester enolates (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Sohtome, Tetsuya Ezawa, Daisuke Hashizume, Masaya Adachi, Mai Akakabe, Hiroyuki Koshino, Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: 日本化学会第102春季年会
• [学会発表] 鍵と鍵穴からinduced-fitへ: ジアステレオ収束的(3+2)環化付加 (2021)
  • 著者名/発表者名: 五月女宜裕
  • 学会等名: 新領域研究グループ「分子空間化学」シンポジウム2020
  • 招待講演
• [学会発表] 合成化学を起点としたケミカルメチローム解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 五月女宜裕
  • 学会等名: 日本薬学会第141回年会
  • 招待講演
• [学会発表] 動的反応化学: 分子触媒と酵素の理解と制御を目指して (2021)
  • 著者名/発表者名: 五月女宜裕
  • 学会等名: 京都大学化学研究所講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 吸熱的結合形成反応: 酸化的分子変換の高度化を目指して (2020)
  • 著者名/発表者名: 五月女宜裕
  • 学会等名: 日本化学会新領域研究グループ「分子空間化学」2020オンラインシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] タンパク質メチル化反応の検出と制御を目指して (2020)
  • 著者名/発表者名: 五月女宜裕
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
  • 招待講演
• [学会発表] 分野の垣根を超えた有機反応化学を目指して (2019)
  • 著者名/発表者名: 五月女宜裕
  • 学会等名: 北里大学大学院感染制御科学府、公開セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 分子触媒と酵素の理解と制御を目指して (2019)
  • 著者名/発表者名: 五月女宜裕
  • 学会等名: 柴﨑セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 安定炭素ラジカル種を用いた連続四置換炭素の構築法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大西理華子、菅原真純、赤壁麻衣、五月女宜裕、越野広雪、袖岡幹子
  • 学会等名: 日本化学会第99回春季年会
• [学会発表] a-ケトエステルエノレートとC-シアノニトロンとの触媒的不斉[3+2]環化付加型反応 (2019)
  • 著者名/発表者名: 江澤哲也、足立雅弥、赤壁麻依、五月女宜裕、袖岡幹子
  • 学会等名: 日本化学会第99回春季年会
• [学会発表] Strategies to control chiral environments constructed by molecular catalysts and enzymes (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Sohtome
  • 学会等名: 日本化学会第99回春季年会 (2019) 特別企画講演
  • 招待講演
• [学会発表] 安定炭素ラジカル種を用いる連続四置換炭素の構築及びスペクトル解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大西理華子、菅原真純、赤壁麻衣、五月女宜裕、越野広雪、袖岡幹子
  • 学会等名: 第8回CSJ化学フェスタ2018
• [学会発表] 金属中心キラリティー内包型遷移金属錯体を用いる触媒的不斉反応 (2018)
  • 著者名/発表者名: 五月女宜裕
  • 学会等名: 錯体化学若手の会・関東支部前期勉強会2018
  • 招待講演
• [学会発表] 酸素を用いる酸化的炭素-炭素結合形成反応 (2018)
  • 著者名/発表者名: 五月女宜裕
  • 学会等名: 新領域研究グループ「分子空間化学」シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Centrochiral transition metal complexes for catalytic asymmetric [3+2] cycloaddition of alpha-ketoester enolates (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Sohtome, Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: International Congress on Pure & Applied Chemistry (ICPAC) 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Controlling regioselectivity in the aerobic oxidative hetero-coupling of catechols (2018)
  • 著者名/発表者名: Masumi Sugawara, Daiki Hojo, Miki Sawamura, Daisuke, Hashizume, Yoshihiro Sohtome, Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: 日本化学会第98回春季年会
• [学会発表] Catalytic Asymmetric [3+2] Cycloaddition of a-Ketoester Enolates and Nitrile Oxides (2018)
  • 著者名/発表者名: Samuel L. Bartlett, Yoshihiro Sohtome, Daisuke Hashizume, Peter S. White, Miki Sawamura, Jeffrey S. Johnson, Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: 日本化学会第98回春季年会
• [学会発表] 安定な炭素ラジカル種を用いたヘテロカップリング反応の基質展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大西理華子、菅原真純、五月女宜裕、袖岡 幹子
  • 学会等名: 日本化学会第98回春季年会
• [学会発表] ProSeAMを用いるケミカルメチローム解析及びタンパク質メチル化阻害剤探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 五月女宜裕、島津忠広、Barjau Joaquin、藤城信哉、赤壁麻依、寺山直樹、どど孝介、伊藤昭博、吉田稔、眞貝洋一、袖岡幹子
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第12回年会
• [学会発表] ラジカル－ラジカルヘテロカップリング反応を基軸とする連続四級炭素の構築: N-Bocオキシインドール二量体の構造解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 菅原真純、五月女宜裕、橋爪大輔、 北條大樹、澤村 美紀、村中厚哉、内山真伸、袖岡 幹子
  • 学会等名: 第6回JACI/GSCシンポジウム
• [学会発表] Centrochiral Ni(II) complex that enables the merger of enolate formation and H-bonding activation (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Sohtome, Genta Nakamura, Atsuya Muranaka, Daisuke Hashizume, Sylvain Lectard, Teruchira Tsuchimoto, Masanobu Uchiyama, Mikiko Sodeoka
  • 学会等名: 29th International Symposium on Chirality (Chirality 2017; ISCD-29)
  • 国際学会
• [学会発表] 歪みを内包するNi(II)錯体の創製と触媒的不斉[3+2]環化付加型反応への展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 五月女宜裕、中村元太、村中厚哉、橋爪大輔、レクターシルバン、土本晃久、内山真伸、袖岡幹子
  • 学会等名: 第64回有機金属化学討論会
• [学会発表] ケミカルエピゲノムの新展開 (2017)
  • 著者名/発表者名: 五月女宜裕
  • 学会等名: 新領域研究グループ『精密物質変換のための分子空間化学』 2017山形シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 特異な不斉空間制御を可能とする有機触媒・遷移金属錯体触媒 (2017)
  • 著者名/発表者名: 五月女宜裕
  • 学会等名: 新化学技術推進協会、先端化学・材料技術部会、高選択性反応分科会
  • 招待講演
• [学会発表] 分野、研究室の垣根を超えた異分野融合型-有機合成化学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 五月女宜裕
  • 学会等名: 中堅・若手リーダーのためのYUGOKAFE NExT
  • 招待講演
• [図書] "Design of the chiral environment for catalytic asymmetric acid-base catalysis" in Designed Molecular Space in Material Science and Catalysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiro Sohtome, Kazuo Nagasawa, Mikiko Sodeoka
  • 総ページ数: 262
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811312564
• [図書] 実験医学別冊 エピジェネティクス実験スタンダード: もう悩まない!ゲノム機能制御の読み解き方/メ チル化酵素の新規標的分子の網羅的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 島津忠広、五月女宜裕、袖岡幹子、眞貝洋一
  • 総ページ数: 398
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 475810199X
• [備考] ジアステレオ収束的な(3+2)環化付加型反応の開発－鍵と鍵穴から誘導適合へ－
  • URL: https://www.riken.jp/press/2021/20210610_3/index.html
• [備考] 動的ジアステレオ収束型触媒反応
  • URL: https://www.chemistry.or.jp/division-topics/2021/10/post-202.html
• [備考] 位置多様性・脱水素型クロスカップリング
  • URL: https://www.chem-station.com/blog/2020/11/coupling.html
• [備考] 位置多様性・脱水素型クロスカップリングの開発
  • URL: https://www.riken.jp/pr/news/2020/20201218_2/index.html?fbclid=IwAR20Ccl_UckP5cODEkA6cLTak6jTkz7lo
• [備考] 位置多様性・脱水素型クロスカップリング －ラジカル・酸/塩基反応の協奏により反応位置を操る－
  • URL: https://www.riken.jp/press/2020/20201022_1/index.html
• [備考] 理化学研究所プレスリリース
  • URL: http://www.riken.jp/pr/press/2018/20180806_2/
• [備考] Chem-Station スポットライトリサーチ
  • URL: https://www.chem-station.com/blog/2018/09/methylation.html
• [備考] Cover picture in Chem. Rec.
  • URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/tcr.201881201