情動行動の基盤となる神経機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17H02220
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 基盤・社会脳科学
• 研究機関: 藤田医科大学 (2019); 名古屋大学 (2017-2018)
• 研究代表者: 永井 拓 藤田医科大学, その他部局等, 教授 (10377426)
• 研究分担者: 伊藤 教道 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30726310)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2019年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: リン酸化シグナル / 情動 / ドーパミン / ドパミン

研究成果の概要

本研究提案では、D2R-中型有棘神経細胞のシグナル制御機構について調べ、情動行動の基盤となる神経機序を明らかにすることを目的とした。側坐核D2R-中型有棘神経細胞のPKA/Rap1シグナルが忌避行動を促進して嫌悪学習を制御することを明らかにした。したがって、線条体の神経回路を制御において、ドーパミンはアデノシンの協働を伴うことでD1R-中型有棘神経細胞とD2R-中型有棘神経細胞の興奮性バランスをコントロールするスイッチとして機能し、情動行動を制御していると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ドーパミン濃度の増減によりD1R-中型有棘神経細胞から D2R-中型有棘神経細胞への機能シフト、あるいはその逆が誘導され、情動行動が制御されるという新たなコンセプトを提唱することができた。また本研究成果は、これまで不明であったD2R拮抗作用を有する抗精神病薬がどのように細胞内シグナル調節しているのかを示唆しており、新規創薬標的を提示することに繋がる。

研究成果

• [雑誌論文] Comprehensive analysis of a novel mouse model of the 22q11.2 deletion syndrome: a model with the most common 3.0-Mb deletion at the human 22q11.2 locus (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Ryo、Koebis Michinori、Nagai Taku、Shimizu Kimiko、Liao Jingzhu、Wulaer Bolati、Sugaya Yuki、Nagahama Kenichiro、Uesaka Naofumi、Kushima Itaru、Mori Daisuke、Maruyama Kazuaki、Nakao Kazuki、Kurihara Hiroki、Yamada Kiyofumi、Kano Masanobu、Fukada Yoshitaka、Ozaki Norio、Aiba Atsu
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 10 号: 1 ページ: 35-35
  • DOI: 10.1038/s41398-020-0723-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation and analysis of novel Reln-deleted mouse model corresponding to exonic Reln deletion in schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Masahito Sawahata, Daisuke Mori, Yuko Arioka, Hisako Kubo, Itaru Kushima, Kanako Kitagawa, Akira Sobue, Emiko Shishido, Mariko Sekiguchi, Akiko Kodama, Ryosuke Ikeda, Branko Aleksic, Hiroki Kimura, Kanako Ishizuka, Taku Nagai, Kozo Kaibuchi, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki
  • 雑誌名: Psychiatry and clinical neurosciences 巻: 1 号: 5 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1111/pcn.12993
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Balance between dopamine and adenosine signals regulates the PKA/Rap1 pathway in striatal medium spiny neurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang, X., Nagai, T., Ahammadm, R.D., Kuroda, K., Nakamuta, S., Nakano, T., Yukinawa, N., Funahashi, Y., Yamahashi, Y., Amano, M., Yoshimoto, J., Yamada, K., Kaibuchi, K.
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 122 ページ: 8-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological and proteomic analyses of neonatal polyI:C-treated adult mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, K., Nagai, T., Yamada, K.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 巻: 147 ページ: 39-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic analysis of lymphoblastoid cell lines from schizophrenic patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A, Yamada S, Kunimoto S, Aleksic B, Hirakawa A, Ohashi MS, Matsumoto A, Hada K, Itoh N, Arioka Y, Kimura H, Kushima I, Nakamura Y, Shiino T, Mori D, Tanaka S, Hamada S, Noda Y, Nagai T, Yamada K, Ozaki N
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 9 号: 1 ページ: 126-126
  • DOI: 10.1038/s41398-019-0461-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methylation analysis for postpartum depression : a case control study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakatochi M, Kunimoto S, Okada T, Aleksic B, Toyama M, Shiino T, Morikawa M, Yamauchi A, Yoshimi A, Furukawa-Hibi Y, Nagai T, Ohara M, Kubota C, Yamada K, Ando M, Ozaki N.
  • 雑誌名: BMC Psychiatry. 巻: 19 号: 1 ページ: 190-199
  • DOI: 10.1186/s12888-019-2172-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of Npas4 by MAPK Regulates Reward-Related Gene Expression and Behaviors (2019)
  • 著者名/発表者名: Funahashi Yasuhiro、Ariza Anthony、Emi Ryosuke、Xu Yifan、Shan Wei、Suzuki Ko、Kozawa Sachi、Ahammad Rijwan Uddin、Wu Mengya、Takano Tetsuya、Yura Yoshimitsu、Kuroda Keisuke、Nagai Taku、Amano Mutsuki、Yamada Kiyofumi、Kaibuchi Kozo
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 29 号: 10 ページ: 3235-3252.e9
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.116
  • NAID: 130007812598
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacological and proteomic analyses of neonatal polyI:C-treated adult mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, K., Nagai, T., Yamada, K.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 巻: - ページ: 39-47
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.10.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Innate immune activation of astrocytes impairs neurodevelopment via upregulation of follistatin-like 1 and interferon-induced transmembrane protein 3. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada, S., Itoh, N., Nagai, T., Nakai, T., Ibi, D., Nakajima, A., Nabeshima, T., Yamada, K.
  • 雑誌名: J. Neuroinflammation. 巻: 15 号: 1 ページ: 295-295
  • DOI: 10.1186/s12974-018-1332-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell type-specific activation of mitogen-activated protein kinase in D1 receptor-expressing neurons of the nucleus accumbens potentiates stimulus-reward learning in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Bin Saifullah Md. Ali、Nagai Taku、Kuroda Keisuke、Wulaer Bolati、Nabeshima Toshitaka、Kaibuchi Kozo、Yamada Kiyofumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 14413-14413
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32840-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic and animal model analyses reveal the pathogenic role of a novel deletion of RELN in schizophrenia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sobue A, Kushima I, Nagai T, Shan W, Kohno T, Aleksic B, Aoyama Y, Mori D, Arioka Y, Kawano N, Yamamoto M, Hattori M, Nabeshima T, Yamada K, Ozaki N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 13046-13046
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31390-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Administration of molecular hydrogen during pregnancy improves behavioral abnormalities of offspring in a maternal immune activation model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai, K., Kotani, T., Tsuda, H., Nakano, T., Ushida, T., Iwase, A., Nagai T,, Toyokuni, S., Suzumura, A., Kikkawa, F.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 9221-9221
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27626-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repetitive and compulsive-like behaviors lead to cognitive dysfunction in Disc1Δ2-3/Δ2-3 mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Wulaer B, Nagai T, Sobue A, Itoh N, Kuroda K, Kaibuchi K, Nabeshima T, Yamada K
  • 雑誌名: Genes Brain Behav 巻: 印刷中 号: 8
  • DOI: 10.1111/gbb.12478
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Astroglial major histocompatibility complex class I following immune activation leads to behavioral and neuropathological changes. (2018)
  • 著者名/発表者名: A Sobue, N Ito, T Nagai, W Shan, K Hada, Nakajima A, Y Murakami, A Mouri, Y Yamamoto, T Nabeshima, K Saito, K Yamada
  • 雑誌名: Glia 巻: 66 号: 5 ページ: 1034-52
  • DOI: 10.1002/glia.23299
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Repetitive and compulsive-like behaviors lead to cognitive dysfunction in Disc1Δ2-3/Δ2-3 mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wulaer, B., Nagai T., Sobue, A., Itoh, N., Kuroda, K., Kaibuchi, K., Nabeshima, T., Yamada, K.
  • 雑誌名: Gene Brain Behav 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal PAS domain protein 4 (Npas4) controls neuronal homeostasis in pentylenetetrazole-induced epilepsy through the induction of Homer1a. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Shan W, Nagai T, Tanaka M, Itoh N, Furukawa-Hibi Y, Nabeshima T, Sokabe M, Yamada K.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: - 号: 1 ページ: 19-33
  • DOI: 10.1111/jnc.14274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exposure to diphtheria toxin during the juvenile period impairs both inner and outer hair cells in C57BL/6 mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Konishi H, Ohgami N, Matsushita A, Kondo Y, Aoyama Y, Kobayashi M, Nagai T, Ugawa S, Yamada K, Kato M, Kiyama H
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 印刷中 ページ: 15-23
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2017.03.028
  • NAID: 120006331816
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of impaired neuronal migration with cognitive deficits in extremely preterm infants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo, K.I., Deguchi, K., Nagai, T,, Ito, Y., Yoshida, K., Endo, T., Benner, S., Shan, W., Kitazawa, A., Aramaki, M., Ishii, K., Shin, M., Matsunaga, Y., Hayashi, K., Kakeyama, M., Tohyama, C., Tanaka, K.F., Tanaka, K., Takashima, S., Nakayama, M.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 2 号: 10 ページ: 88609-88609
  • DOI: 10.1172/jci.insight.88609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Valocin-containing protein (VCP) is a novel IQ motif containing GTPase activating protein 1 (IQGAP1) interacting protein. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh, N., Nagai, T,, Watanabe, T., Taki, K., Nabeshima, N., Kaibuchi, K., Yamada, K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 493 号: 4 ページ: 1384-1389
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 統合失調症の克服に向けた薬理学的アプローチ (2020)
  • 著者名/発表者名: 永井拓.
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 情動行動を司る細胞内シグナルの探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 永井拓.
  • 学会等名: 第68回脳の医学・生物学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Phosphoroteomic analysis in orleans reeler mice identified TWF1 as a novel reelin-associated phosphorylation signal. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai Taku, Matsui Takaaki, Sato Ayato, Itoh, Norimichi, Yamada Kiyofumi.
  • 学会等名: NEURO2019 第42回日本神経科学大会 第62回日本神経化学大会
• [学会発表] 快・不快情動の細胞内シグナル (2019)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 第49回日本神経精神薬理学会・第29回日本臨床神経精神薬理学会合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノムのコピー数変化から統合失調症の診断治療標的を探る. (シンポジウム). (2019)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 尾崎紀夫, 山田清文.
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会.
  • 招待講演
• [学会発表] Striatal phosphorylation signals regulating reward and aversive behaviors. (Symposium). (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai T.
  • 学会等名: The 22nd Japan-Korea Joint Seminar on Pharmacology.
  • 国際学会
• [学会発表] ホメオスタシスの観点から考えるてんかん治療の標的分子. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, Shan Wei, 山田清文.
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] Npas4-Homer1a pathway regulates neuronal homeostasis in animal model of epilepsy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagai, T., Shan, W., Tanaka, M., Itoh, N., Furukawa-Hibi, Y., Nabeshima, T., Sokabe, M., Yamada, K.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology.
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫活性化によって誘導されるアストロサイト由来MHC class Iの病態生理学的役割. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓.
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会大会・第40回日本生物学的精神医学会.
• [学会発表] 自然免疫系の過剰な活性化はアストロサイト由来主要組織適合抗原I型を介して異常行動を引き起こす. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 祖父江顕, 山田清文.
  • 学会等名: 第34回日本ストレス学会学術総会.
  • 招待講演
• [学会発表] 統合失調症患者から同定されたReelin遺伝子変異の病態生理学的意義. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 祖父江顕, 久島周, 尾崎紀夫, 山田清文.
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会.
  • 招待講演
• [学会発表] 統合失調症の克服を目指したリバーストランスレーショナルリサーチ. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 尾崎紀夫, 山田清文.
  • 学会等名: 第28回日本医療薬学会年会.
  • 招待講演
• [学会発表] Role of striatal phosphorylation signaling in emotional behaviors. (ワークショップ). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 貝淵弘三.
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会.
  • 招待講演
• [学会発表] ホメオスタシスの観点から考えるてんかん治療の標的分子. (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, Shan Wei, 山田清文.
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] ドパミン神経伝達により引き起こされる神経興奮と報酬関連行動の細胞内シグナル. (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 黒田啓介, 貝淵弘三.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Npas4 mediates pentylenetetrazole-induced Homer1a expression in the hippocampus. (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, Shan Wei, 田中基樹, 鍋島俊隆, 曽我部正博, 山田清文
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] 脳機能を制御するリン酸化シグナルの解明に関する研究. (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井拓.
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] ペンチレンテトラゾール誘発てんかん発作におけるNpas4の役割. (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, Shan Wei, 田中基樹, 鍋島俊隆, 曽我部正博, 山田清文.
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会.
• [学会発表] Phosphorylation signals in reward-motivated behaviors. (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 貝淵弘三.
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科医療薬学研究室
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/clinical-pharma/clinical-pharma/neuropsycho-pharmacology/
• [備考] 医療薬学研究室ホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/clinical-pharma/clinical-pharma/neuropsycho-pharmacology/