エナンチオマーの相互変換を伴う不斉縮合反応の開発ならびに特殊アミノ酸の高効率合成

• 研究課題/領域番号: 17H03024
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 有機化学
• 研究機関: 東京理科大学
• 研究代表者: 椎名 勇 東京理科大学, 理学部第一部応用化学科, 教授 (40246690)
• 研究分担者: 中田 健也 島根大学, 学術研究院環境システム科学系, 准教授 (00434019)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2020年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 有機合成化学 / 速度論的光学分割 / 動的速度論光学分割 / 全合成

研究成果の概要

筆者らが近年開発した2-ヒドロキシプロピオン酸エステル類の速度論的光学分割法（KR法）ならびに原料カルボン酸のラセミ化を併発させる動的速度論的光学分割法（DKR法）を駆使することにより、酵素反応を凌駕する光学活性エステル類等の生産手段を考案した。研究対象としてラセミ第2級アルコール類ならびに2-置換プロピオン酸、α-アミノ酸および特殊アミノ酸等を取り上げ、これらの光学活性体を高い収率で得る手段を確立した。本課題の推進を通じて薬理活性を有する有用化合物の全合成を達成し、これまで実現不可能であった汎用性の高い基質一般性に優れたキラルカルボン酸とその関連化合物の合成法を社会に提供することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々が独自に開発したKR法およびDKR法を鍵工程として用いることで、学術的ならび社会的に求められている光学活性な特殊アミノ酸ならびに薬理活性化合物の合成手段を確立することに成功した。一つの例として、非天然型アミノ酸であり需要の高い(S)-および(R)-2-アリールグリシン混合物のDKRを試みたところ高エナンチオ選択的に不斉エステル化が進行し、目的とする光学活性エステルを得ることができた。さらに、ラセミ多置換2-アリールプロピオン酸のDKRを利用することで、光学純度の高いドラグマシジンD合成中間体の簡便な供給法を見出すことに成功し、抗腫瘍活性化合物ドラグマシジンDの形式不斉全合成を達成した。

研究成果

• [雑誌論文] Kinetic Resolution of Racemic 2‐Hydroxyarylketones by Asymmetric Esterification: Investigation of the Influence of the Co‐Base on the Selectivity (2020)
  • 著者名/発表者名: Murata Takatsugu、Futami Kengo、Ishikawa Ryo、Ono Keisuke、Nakata Kenya、Shiina Isamu
  • 雑誌名: Asian Journal of Organic Chemistry 巻: 9 号: 2 ページ: 202-205
  • DOI: 10.1002/ajoc.201900702
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of the Antitumor Depsipeptide FE399 and its S-Benzyl Derivative: A Macrolactamization Approach (2020)
  • 著者名/発表者名: Tonoi Takayuki、Ikeda Miyuki、Sato Teruyuki、Inohana Takehiko、Kawahara Ryo、Murata Takatsugu、Shiina Isamu
  • 雑誌名: ChemRxiv 巻: 4 ページ: 1-16
  • DOI: 10.26434/chemrxiv.12017796
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Ridaifen-B Structure Analog Induces Apoptosis and Autophagy Depending on Pyrrolidine Side Chain (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasawa Takumi、Shinomiya Takahisa、Ota Nozomi、Shibata Natsumi、Nakata Kenya、Shiina Isamu、Nagahara Yukitoshi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 3 ページ: 401-410
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00643
  • NAID: 130007605974
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diastereo-/Enantioselective Diels-Alder Synthesis of 14β-Hydroxysteroid Scaffolds: A Combined Experimental and DFT Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiina Isamu、Miesch Michel、Peter Clovis、Geoffroy Philippe、Murata Takatsugu、Tonoi Takayuki
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 99 号: 2 ページ: 1251-1251
  • DOI: 10.3987/com-18-s(f)99
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] N822K- or V560G-mutated KIT activation preferentially occurs in lipid rafts of the Golgi apparatus in leukemia cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Obata Y, Hara Y, Shiina I, Murata T, Tasaki Y, Suzuki K, Ito K, Tsugawa S, Yamawaki K, Takahashi T, Okamoto K, Nishida T, Abe R.
  • 雑誌名: Cell Commun. Signal. 巻: 4 号: 1 ページ: 114-114
  • DOI: 10.1186/s12964-019-0426-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Total Synthesis and Antimicrobial Evaluation of 23-Demethyleushearilide and Extensive Antimicrobial Evaluation of All Synthetic Stereoisomers of (16Z,20E)-Eushearilide and (16E,20E)-Eushearilide (2019)
  • 著者名/発表者名: Tonoi Takayuki、Inohana Takehiko、Sato Teruyuki、Noda Yuuki、Ikeda Miyuki、Akutsu Miku、Murata Takatsugu、Maekawa Yutaro、Tanaka Anna、Seki Rio、Ohkusu Misako、Kamei Katsuhiko、Ishiwada Naruhiko、Shiina Isamu
  • 雑誌名: Molecules 巻: 24 号: 19 ページ: 3437-3437
  • DOI: 10.3390/molecules24193437
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chiral-Auxiliary-Controlled Diastereoconvergent Benzamidation Reactions of Diastereomixtures of Diarylmethanols with Benzamide Catalyzed by SnBr4 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubo Rikiya、Nakata Kenya
  • 雑誌名: Asian Journal of Organic Chemistry 巻: 8 号: 1 ページ: 119-122
  • DOI: 10.1002/ajoc.201800635
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reformatsky Reagent Promoted Acetylation of Primary and Secondary Aliphatic Alcohols Using Ethyl Acetate as an Acetyl Donor (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujihara Rina、Nakata Kenya
  • 雑誌名: ChemistrySelect 巻: 4 号: 1 ページ: 75-77
  • DOI: 10.1002/slct.201803162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diastereoconvergent Synthesis of Chiral Diarylmethyl Sulfones by Direct Sulfonylation of Diarylmethanols Diastereomixtures with Sodium Sulfinates Catalyzed by SnBr2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Hiroshi、Nakata Kenya
  • 雑誌名: European Journal of Organic Chemistry 巻: 2019 号: 30 ページ: 4906-4910
  • DOI: 10.1002/ejoc.201900830
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acylative Kinetic Resolution of Racemic 2,2‐Dimethyl‐Substituted Nitroaldol (Henry) Adducts Using a Chiral Guanidine Catalyst: (R)‐(+)‐N‐Methylbenzoguanidine ((R)‐NMBG) (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichimura Taiju、Kishida Ryota、Nakata Kenya
  • 雑誌名: ChemistrySelect 巻: 4 号: 32 ページ: 9440-9443
  • DOI: 10.1002/slct.201902236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Silylative Kinetic Resolution of Racemic 2,2‐Dialkyl 5‐ and 6‐Membered Cyclic Benzylic Alcohol Derivatives Catalyzed by Chiral Guanidine, (R)‐N‐Methylbenzoguanidine (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshimatsu Shuhei、Nakata Kenya
  • 雑誌名: Advanced Synthesis & Catalysis 巻: 361 号: 20 ページ: 4679-4684
  • DOI: 10.1002/adsc.201900761
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diastereoconvergent Dehydrative Nucleophilic Substitutions of Diastereomeric Diarylmethanols with 1,3-Dicarbonyls Catalyzed by SnBr4 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kubo Rikiya、Yamamoto Hiroshi、Nakata Kenya
  • 雑誌名: European Journal of Organic Chemistry 巻: 2019 号: 44 ページ: 7394-7398
  • DOI: 10.1002/ejoc.201901377
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Total Synthesis of (+)-Coprophilin (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiina Isamu、Umezaki Yuma、Murata Takatsugu、Suzuki Kyohei、Tonoi Takayuki
  • 雑誌名: Synthesis 巻: 50 号: 06 ページ: 1301-1306
  • DOI: 10.1055/s-0036-1591866
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic Kit signalling on the Golgi is suppressed by blocking secretory trafficking with M-COPA in gastrointestinal stromal tumours. (2018)
  • 著者名/発表者名: Obata Y, Horikawa K, Shiina I, Takahashi T, Murata T, Tasaki Y, Suzuki K, Yonekura K, Esumi H, Nishida T, Abe R
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 415 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2017.11.032
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ridaifen-F conjugated with cell-penetrating peptides inhibits intracellular proteasome activities and induces drug-resistant cell death. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, M., Zhu, Y., Shionyu, M., Ota, N., Shibata, N., Watanabe, C., Mizusawa, A., Sasaki, R., Mizukami, T., Shiina, I., Hasegawa, M.
  • 雑誌名: European Journal of Medicinal Chemistry 巻: 146 ページ: 636-650
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.01.045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis and Antimicrobial Activities of All Stereoisomers of (16Z,20E)-Eushearilide and (16E,20E)-Eushearilide (2018)
  • 著者名/発表者名: Tonoi Takayuki、Inohana Takehiko、Sato Teruyuki、Yoshida Tomoki、Shiina Isamu
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 83 号: 15 ページ: 7886-7899
  • DOI: 10.1021/acs.joc.8b00774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-proliferative effect of ridaifen-B on hepatoma cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Go、Akatsuka Kotomi、Hiruma Keita、Suda Kayako、Yokoe Yumiko、Mizusawa Akihito、Ota Nozomi、Shibata Natsumi、Tsuchiya Kaho、Hayashi Moyuru、Shiina Isamu、Shimonaka Motoyuki
  • 雑誌名: Biomedical Reports 巻: 9 ページ: 175-180
  • DOI: 10.3892/br.2018.1112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetic Resolution of Racemic 2-Hydroxyamides Using a Diphenylacetyl Component as an Acyl Source and a Chiral Acyl-Transfer Catalyst (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Takatsugu、Kawanishi Tatsuya、Sekiguchi Akihiro、Ishikawa Ryo、Ono Keisuke、Nakata Kenya、Shiina Isamu
  • 雑誌名: Molecules 巻: 23 号: 8 ページ: 2003-2021
  • DOI: 10.3390/molecules23082003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Violaceoid A and (-)- and (+)-Violaceoid B (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Takatsugu、Kuboki Teppei、Ishikawa Ryo、Saito Takahiro、Taguchi Shotaro、Takeuchi Kazuma、Hatano Emiko、Shimonaka Motoyuki、Shiina Isamu
  • 雑誌名: Journal of Natural Products 巻: 81 号: 11 ページ: 2364-2370
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.8b00215
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chiral Inductive Diastereoconvergent Allylation Reactions of Allyltrimethylsilane and Diastereomixtures of Diarylmethanols Catalyzed by FeCl3 (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujihara Rina、Nakata Kenya
  • 雑誌名: European Journal of Organic Chemistry 巻: 2018 号: 46 ページ: 6566-6573
  • DOI: 10.1002/ejoc.201801236
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereoconvergent Chiral Inductive Diastereodivergent Sulfonamidation of Diastereomixtures of Diarylmethanols with Sulfonylamine Catalyzed by Lewis Acids (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Hiroshi、Nakata Kenya
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 20 号: 22 ページ: 7057-7061
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting the Golgi apparatus to overcome acquired resistance of non-small cell lung cancer cells to EGFR tyrosine kinase inhibitors (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Ohashi, Mutsumi Okamura, Ryohei Katayama, Siyang Fang, Saki Tsutsui, Akinobu Akatsuka, Mingde Shan, Hyeong-Wook Choi, Naoya Fujita, Kentaro Yoshimatsu, Isamu Shiina, Takao Yamori, and Shingo Dan
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 2 ページ: 1641-1655
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22895
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 不斉エステル化反応を用いたラセミ2-ヒドロキシ（アリール）ケトン類の速度論的光学分割ならびに遷移構造解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村田 貴嗣、中田 健也、椎名 勇
  • 学会等名: 日本化学会第100春季年会
• [学会発表] 二置換ナフタレン構造を有するジプロピオン酸を用いた動的速度論的光学分割法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 村田 貴嗣、高間 愛実、中田 健也、椎名 勇
  • 学会等名: 日本化学会第100春季年会
• [学会発表] アリールジプロピオン酸類の動的速度論的光学分割法の開発研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田貴嗣、高間愛実、中田健也、椎名 勇
  • 学会等名: 日本化学会第99春季年会
• [学会発表] MNBAを用いるω-アミノカルボン酸のマクロラクタム化反応 (2019)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇、野田有希、殿井貴之
  • 学会等名: 日本化学会第99春季年会
• [図書] エステル・アミドって何？ ラクトンって何？ －理科大発！ MNBAを用いた世界最速合成法の開発－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 椎名 勇
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 理大科学フォーラム
• [備考] 有機合成で「脱水」する！ ー高速脱水縮合剤MNBAのはたらきー
  • URL: https://www.youtube.com/watch?v=vC_GaybLBNo
• [産業財産権] 安息香酸誘導体及び脱水縮合剤、並びにエステル及びラクトンの製造方法 (2018)
  • 発明者名: 椎名 勇
  • 権利者名: 椎名 勇
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国