局所mRNAメチル化修飾による神経細胞遺伝情報「地方分権型」制御メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17H03546
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経生理学・神経科学一般
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 王 丹 京都大学, 高等研究院, 特定拠点准教授 (50615482)
• 研究分担者: 飯田 慶 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (00387961)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2017年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: N6-adenosine methvlation / 機能分画 / シナブトソーム / 翻訳制御 / 精神疾患 / 発達障害 / N6-adenosine methylation / シナプトソーム / 地方分権型遺伝子制御 / 局所翻訳 / 成長円錐 / 微小管 / epitranscriptomics / local translation / dynamics / epitranscriptome / N6-adenosine / RNA lcoalization / synaptic plasticity / mRNA / chemical modification / methylation / synapse / localization

研究成果の概要

本研究は刻一刻変化する周囲環境に瞬時に応答できる転写後制御メカニズムとして、成長円錐およびシナプスに局在するmRNAの化学修飾の解明を目標にした。そのために、健康な成体マウス脳から神経シナプスに含まれるRNAを精製し、次世代シーケンサーで解読した。結果、シナプスにおけるm6A修飾状況を世界初記述し、精神疾患・発達障害に関連するものが多く含まれることが明らかになった。さらに、m6A修飾を読み取るYTHDF1による局所翻訳との関わりや、シナプス伝達の制御に重要であることを明らかにし、精神疾患・発達障害においてシナプスにおけるmRNA の化学修飾が関連するという全く新しい可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、m6Aをはじめ次々とmRNAの新たな修飾が網羅的に同定されるようになったが、各細胞の運命決定における意義の解明は着手されたばかりである。申請者は既存のエピジェネティクスモデルでは解決できない「迅速さ」と「柔軟性」をもつ神経遺伝子情報発現新制御相を明らかにする。応用としては、遺伝性のない神経変性疾患において、mRNA修飾制御が新たな研究対象として展開されることが期待できる。本研究成果を皮切りに、様々な化学修飾がmRNAメタ情報として、神経細胞のみならず広範な生命現象の制御因子として、より一般的な概念として波及していく効果も期待される。

研究成果

• [国際共同研究] University of California at Los Angeles(米国)
• [雑誌論文] More Dynamic, More Quantitative, Unexpectedly Intricate: Advanced Understanding on Synaptic RNA Localization in Learning and Memory (2020)
  • 著者名/発表者名: Rohini R, Nobuyuki S, Wang DO*.
  • 雑誌名: Neurobiol Learn and Mem 巻: 168 ページ: 107149-107149
  • DOI: 10.1016/j.nlm.2019.107149
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA化学修飾と精神疾患 -神経シナプスからの理解 (2019)
  • 著者名/発表者名: 助川桃枝、王丹
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: Vol.269 No.10 ページ: 811-812
• [雑誌論文] Synaptic m6A Epitranscriptome Reveals Functional Partitioning of Localized Transcripts for Dynamic Tripartite Synapse Modulation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Merkurjev, D., Hong, W. T., Iida, K., Oomoto, I., Goldie, B. J., Yamaguti, H., Ohara, T. Kawaguchi, S. Y., Hirano, T., Martin, K. C., Pellegrini, M. & Wang, D. O.
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 21 号: 7 ページ: 1004-1014
  • DOI: 10.1038/s41593-018-0173-6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] RNAメチル化によるシナプスでの遺伝子機能分画 (2018)
  • 著者名/発表者名: 飯田慶、王 丹*
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 36(19) ページ: 3227-3231
• [雑誌論文] Transport Granules Bound with Nuclear Cap Binding Protein and Exon Junction Complex Are Associated with Microtubules and Spatially Separated from eIF4E Granules and P Bodies in Human Neuronal Processes (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang DO, Ninomiya K, Mori C, Koyama A, Haan M, Kitabatake M, Hagiwara M, Chida K, Takahashi SI, Ohno M, Kataoka N
  • 雑誌名: frontiers in Molecular Biosciences 巻: 4 ページ: 1-12
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miRNA Enriched in Human Neuroblast Nuclei Bind the MAZ Transcription Factor and Their Precursors Contain the MAZ Consensus Motif (2017)
  • 著者名/発表者名: Belinda J. Goldie, Chantel Fitzsimmons, Judith Weidenhofer, Joshua R. Atkins, Dan O. Wang, and Murray J. Cairns
  • 雑誌名: frontiers in Molecular Neuroscience 巻: 10 ページ: 1-13
  • NAID: 120006936396
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Emerging Epitranscriptomics in the Synapses (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang DO et al
  • 学会等名: Indian Academy of Neuroscience
• [学会発表] Emerging Neuropitranscriptomics (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang DO et al
  • 学会等名: 2019 Tzu Chi-Academia Sinica Biomedical Conference
• [学会発表] Dynamic RNA Imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang DO et al
  • 学会等名: Australasian Neuroscience Society meeting
• [学会発表] RNA Epigenetics in Neurons and Synapses (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang DO
  • 学会等名: 生理研研究会「記憶研究会」
• [学会発表] Synaptic Epitranscriptomics and Dynamic RNA imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang DO et al
  • 学会等名: EBPS Biennial Meeting
• [学会発表] RNA modifications and translational regulation at neuronal synapses (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang DO et al
  • 学会等名: ISN-ASN
• [学会発表] Epitranscriptomics in Synapses (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang DO et al
  • 学会等名: NEURO2019, Asian Chemical Biology Initiative 2019 Yangon Meeting
• [学会発表] Emerging Neuropitranscriptomics (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang DO et al
  • 学会等名: 2nd SPIRITS International Symposium
• [学会発表] Emerging Neuropitranscriptomics (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang DO et al
  • 学会等名: The 3rd National Festival and International Congress on Stem Cell and Regenerative Medicine, LSACJ Annual Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synaptic Epitranscriptomics and Dynamic RNA Imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang DO et al
  • 学会等名: EMBO symposium, Annual symposium at NIPS
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemistry and Biology Connected for the Emergence of Consciousness (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang DO et al
  • 学会等名: 24th iCeMS international symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Spatiotemporal Regulation of Gene Expression in Neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang DO et al
  • 学会等名: iCeMS-iTHEMS joint workshop on Interdisciplinary Biology, Kyoto University
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synaptic m6A epitranscriptome reveals functional partition (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang DO et al
  • 学会等名: JNS Kobe
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シナプスとmRNAの化学修飾 (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang DO et al
  • 学会等名: Symposium “Open Innovation and Drug Discovery”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Emerging Epitranscriptomics and Dynamic RNA Imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang DO et al
  • 学会等名: Queenstown Molecular Biology Meetings in Shanghai
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synaptic epitranscriptomics and dynamic RNA imaging in neurodevelopmentle and neuropsychiatric diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: 王丹
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synaptic Epitranscriptomics and Dynamic RNA Imaging in neurodevelopmentle and neuropsychiatric diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: 王丹
  • 学会等名: 兵庫県立大学国際シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synaptic epitranscriptomics and dynamic RNA imaging in neurodevelopmentle and neuropsychiatric diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: 王丹
  • 学会等名: 留日中国人生命科学協会2017年度学術大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生きた脳組織にRNA計測イメージングの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 王丹
  • 学会等名: アステラス病態代謝研究会第48回研究報告会
• [学会発表] in vivo RNA labelling reveals dynamic regulation of ribonucleic foci in living neurons (2017)
  • 著者名/発表者名: 王丹
  • 学会等名: 日本生物物理学会
  • 招待講演
• [学会発表] Synaptic m6A Epitranscriptome Reveals Functional Partitioning of Localized Transcripts for Dynamic Tripartite Synapse Modulation (2017)
  • 著者名/発表者名: 王丹
  • 学会等名: 第19回日本RNA学会
  • 招待講演
• [学会発表] Synaptic Epitranscriptomics and Dynamic RNA Imaging (2017)
  • 著者名/発表者名: 王丹
  • 学会等名: International Symposium on Imaging Frontier(ISIF 2017)
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] RNA Detection (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang, Dan Ohtan
  • 総ページ数: 489
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9781493972128
• [備考] Synaptic N6-methyladenosine (m6A) epitranscriptome
  • URL: https://www.rnaj.org/publications/item/637-ohtan
• [備考] 神経ネットワークの可塑性を支えるRNAの機能に即した化学修飾を明らかにしました
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2018/180628_2.html