オートファジーのストレス・情動系関与についての機能形態学的研究

• 研究課題/領域番号: 17H03553
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 京都府立医科大学
• 研究代表者: 田中 雅樹 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80264753)
• 研究分担者: 渡邊 義久 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50363990) ; 田口 勝敏 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60462701) ; 辻村 敦 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (50236890)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2020年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2017年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
• キーワード: オートファジー / トランスジェニックマウス / NPY / 側坐核 / 神経組織 / 遺伝子改変マウス / NPYニューロン / うつ様モデル / RNA編集 / ストレス負荷 / NPY ニューロン / LC3

研究成果の概要

ストレス・情動系へのオートファジー関与を明らかにするために、神経特異的にオートファジーを可視化できるトランスジェニック（syn1-GFP-LC3-RFP）マウスを新たに作製した。初代培養神経細胞でオートファジー活性の程度によりGFP-LC3とRFPの発現割合が変化することを確かめた。その活性化度は脳領域や、神経細胞内でも樹状突起と細胞体では異なることが分かった。
一方情動に関与する神経ペプチドNPYの側坐核に果たす役割を解析するために、AAVベクターを用いたDREADD技術や、ヒトジフテリア毒素による破壊技術を応用して、側坐核NPYは抗不安作用を持つことを示し論文発表した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

オートファジーは細胞内タンパク質分解機構の一つで、神経変性疾患などへの関与が知られている。本研究では脳組織において神経細胞特異的にオートファジーの活性化をモニターできるトランスジェニックマウスを作製した。
我々がこれまで研究を行ってきた情動や摂食を制御する神経ペプチドNPYはオートファジーを亢進させる。今後このマウスを種々の実験条件下においてストレス・情動系へのオートファジー関与を、NPYニューロンを中心に明らかにして行きたい。その成果は将来オートファジーを操作することで、うつなどの情動障害疾患を治療する薬剤開発に結実するかもしれない。

研究成果

• [雑誌論文] Ubiquitin, Autophagy and Neurodegenerative Diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Taguchi K, Tanaka M.
  • 雑誌名: Cells 巻: 9 号: 9 ページ: 2022-2022
  • DOI: 10.3390/cells9092022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel metabolic system for lactic acid via LRPGC1/ERRγ signaling pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanida T, Matsuda KI, Tanaka M
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 号: 10 ページ: 13239-13256
  • DOI: 10.1096/fj.202000492r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuropeptide Y neurons in the nucleus accumbens modulate anxiety-like behavior (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Islam MS, van Kooten N, Bovee S, Oh YM, Tsujimura A, Watanabe Y and Tanaka M.
  • 雑誌名: Experimental Neurology 巻: 327
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA Editing of Serotonin 2C Receptor and Alcohol Intake (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M and Watanabe Y.
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 13 ページ: 1390-1390
  • DOI: 10.3389/fnins.2019.01390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor regulates HIF-1α-induced nucleus pulposus cell proliferation through MAPK-, PI3K/Akt-, and STAT3-mediated signaling (2020)
  • 著者名/発表者名: Itsuji T、Tonomura H、Ishibashi H、Mikami Y、Nagae M、Takatori R、Tanida T、Matsuda KI、Tanaka M、Kubo T
  • 雑誌名: Journal of Orthopaedic Research 巻: - 号: 6 ページ: 1184-1191
  • DOI: 10.1002/jor.24679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] a-Synuclein BAC transgenic mice exhibit RBD-like behaviour and hyposmia:a prodromal Parkinson’s disease model (2020)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Ikuno M, Hondo M, Parajuli LK, Taguchi K, Ueda J, Sawamura M, Okuda S, Nakanishi E, Hara J, Uemura N, Hatanaka Y, Ayaki T, Matsuzawa S, Tanaka M, El-Agnaf OMA, Koike M, Yanagisawa M, Uemura MT, Yamakado H, Takahashi R
  • 雑誌名: BRAIN 巻: 143 号: 1 ページ: 249-265
  • DOI: 10.1093/brain/awz380
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Status of growth plates can be monitored by MRI (2019)
  • 著者名/発表者名: Wada H, Ikoma K, Oka Y, Nishida A, Onishi O, Kim WC, Tanida T, Yamada S, Matsuda KI, Tanaka M, Kubo T
  • 雑誌名: Journal of Magnetic Resonance Imaging 巻: 印刷中 in press 号: 1 ページ: 133-143
  • DOI: 10.1002/jmri.26771
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GBA haploinsufficiency accelerates alpha-synuclein pathology with altered lipid metabolism in a prodromal model of Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikuno Masashi、Yamakado Hodaka、Akiyama Hisako、Parajuli Laxmi Kumar、Taguchi Katsutoshi、Hara Junko、Uemura Norihito、Hatanaka Yusuke、Higaki Katsumi、Ohno Kousaku、Tanaka Masaki、Koike Masato、Hirabayashi Yoshio、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1894-1904
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz030
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ethanol Preference and Drinking Behavior Are Controlled by RNA Editing in the Nucleus Accumbens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shirahase T, Watanabe Y, Tsujimura A, Kwak S, Yamamoto T, Kanamura N, and Tanaka M.
  • 雑誌名: Front Behav Neurosci 巻: 12 ページ: 331-331
  • DOI: 10.3389/fnbeh.2018.00331
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of α-synuclein is regulated in a neuronal cell type-dependent manner. (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口勝敏、渡邊義久、辻村敦、田中雅樹
  • 雑誌名: Anatomical Science International 巻: 94 号: 1 ページ: 11-22
  • DOI: 10.1007/s12565-018-0464-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transiently proliferating perivascular microglia harbor M1 type and precede cerebrovascular changes in a chronic hypertension model (2019)
  • 著者名/発表者名: Koizumi T, Taguchi K, Mizuta I, Toba H, Ohigashi M, Onishi O, Ikoma K, Miyata S, Nakata T, Tanaka M, Foulquier S, Steinbusch HWM, Mizuno T.
  • 雑誌名: J Neuroinflammation 巻: 16 号: 1 ページ: 79-79
  • DOI: 10.1186/s12974-019-1467-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Remyelination in the medulla oblongata of adult mouse brain during experimental autoimmune encephalomyelitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiratsuka Daishi、Furube Eriko、Taguchi Katsutoshi、Tanaka Masaki、Morita Mitsuhiro、Miyata Seiji
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 319 ページ: 41-54
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2018.03.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early detection of osteoarthritis in rabbits using MRI with a double-contrast agent. (2018)
  • 著者名/発表者名: Onishi O, Ikoma K, Kido M, Kabuto Y, Ueshima K, Matsuda KI, Tanaka M, Kubo T.
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord 巻: 19 号: 1 ページ: 81-81
  • DOI: 10.1186/s12891-018-2002-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronal activity in the sagittalis nucleus of the hypothalamus after ovarian steroid hormone manipulation and sexual behavior in female rat. (2018)
  • 著者名/発表者名: Balabanov IE, Matsuda KI, Mori H, Yamada S, Kitagawa K, Yamamoto Y, Tsukahara S, Tanaka M
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 671 ページ: 25-28
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2018.02.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HSF1 stress response pathway regulates autophagy receptor SQSTM1/p62-associated proteostasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Tsujimura A, Taguchi K, Tanaka M.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 13 号: 1 ページ: 133-148
  • DOI: 10.1080/15548627.2016.1248018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decrease in neuronal spine density in the postpartum period in the amygdala and bed nucleus of the stria terminalis in rat (2017)
  • 著者名/発表者名: S Matsuo, KI Matsuda, K Takanami, T Mori, M Tanaka, M Kawata, J Kitawaki
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 641 ページ: 21-25
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2017.01.040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] セロトニン2C受容体とRNA編集ー飲酒行動への関与についてー (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Masaki
  • 雑誌名: 京都府立医科大学雑誌 巻: 126 ページ: 461-472
  • NAID: 40021287028
• [雑誌論文] Sexual behavior-associated c-Fos indcuation in the sagittalis nucleus of the hypothalamus in male rat. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuda KI, Uchiyama K, Mori H, Maejima S, Yamaguchi S, Tanaka M, Tsukahara S
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 661 ページ: 104-107
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2017.09.053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain atrophy in the visual cortex and thalamus induced by severe stress in animal model (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshii Takanobu、Oishi Naoya、Ikoma Kazuya、Nishimura Isao、Sakai Yuki、Matsuda Kenichi、Yamada Shunji、Tanaka Masaki、Kawata Mitsuhiro、Narumoto Jin、Fukui Kenji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12731-12731
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12917-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunohistochemical profiling of estrogen-related receptor gamma in rat brain and colocalization with estrogen receptor alpha in the preoptic area. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanida T, Matsuda KI, Yamada S, Kawata M, Tanaka M.
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1659 ページ: 71-80
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2017.01.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 側坐核ニューロペプチドY(NPY)ニューロンの解剖学的解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山田俊児, 森琢磨, 田口勝敏, 辻村敦, 田中雅樹
  • 学会等名: 第１２６回日本解剖学会総会・全国学術集会 / 第98回日本生理学会大会 合同大会（オンライン開催）
• [学会発表] NPY neurons in the nucleus accumbens regulates anxiety-like behaveor. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Yamada S, Islam M, Taguchi K, Watanabe Y
  • 学会等名: FENS2020 Virtual Fourum
  • 国際学会
• [学会発表] ALS-FTD-linked mutations of SQSTM1/p62 suppress oxidative stress response via the Nrf2-Keap1 axis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Taguchi K, Tsujimura A, Ueyama M, Nagai Y, Tanaka M
  • 学会等名: FENS2020 Virtual Fourum
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝子改変動物を用いた神経細胞の可視化と応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中雅樹
  • 学会等名: 第４５回組織細胞化学講習会
  • 招待講演
• [学会発表] Neuropeptide Y neurons in the nucleus accumbens modulate anxiety-like behaveor. (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田俊児, Mohammad Shyful Islam , 辻村敦, 渡邊義久, 田中雅樹
  • 学会等名: 第４３回日本神経科学大会 (オンライン開催)
• [学会発表] α-Synuclein promotes maturation of immature juxtaglomerular neurons in the mouse olfactory bulb. (2020)
  • 著者名/発表者名: 田口勝敏, 渡邊義久, 辻村敦, 田中雅樹
  • 学会等名: 第４３回日本神経科学大会 (オンライン開催)
• [学会発表] LRPGC1/ERRγシグナル経路は乳酸代謝を制御する. (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷田任司, 松田賢一, 田中雅樹
  • 学会等名: 第４３回日本分子生物学会年会（オンライン開催）
• [学会発表] 側坐核ニューロペプチド入出力についての解剖学的解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田俊児, Nienke van Kooten, 森琢磨, 田口勝敏, 辻村敦, 田中雅樹
  • 学会等名: 第１２５回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Anatomical analysis of neuropeptide Y(NPY) neurons in the nucleus accumbens using NPY-Cre mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Nienke V K, Taguchi K, Mori T, Tsujimura A, Tanaka M
  • 学会等名: 第４２回日本神経科学大会・第62回日本神経化学会大会.
• [学会発表] 側坐核に存在するニューロペプチドY発現細胞が不安行動に及ぼす影響とその解剖学的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田俊児, 呉胤美, Nienke van Kooten, Mohammad Shyful Isulum, 田口勝敏, 森琢磨, 辻村敦, 渡邊義久, 田中雅樹 :
  • 学会等名: 第１５回GPCR研究会
• [学会発表] Anatomical analysis of neuropeptide Y neurons in the nucleus accumbens (2019)
  • 著者名/発表者名: Van Kooten Nienke, Shunji Yamada, Takuma Mori, Atsushi Tsujimura, Masaki Tanaka
  • 学会等名: 第124回日本解剖学会総会・全国学術集会.
• [学会発表] 脳虚血モデルを用いた嗅球傍糸球体細胞に高発現するパーキンソン病関連分子α-シヌクレインの機能解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口勝敏, 渡邊義久, 辻村敦, 田中雅樹
  • 学会等名: 第６０回日本組織細胞化学会総会・学術集会および第１３回日中合同組織細胞化学セミナー合同大会.
• [学会発表] Ethanol drinking behavior is regulated by RNA editing in the nucleus accumbens. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Shirahase T, Watanabe Y
  • 学会等名: 6th Congress of ASCNP(Asian college of neuropsychopharmacology).
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] RNA editing of 5-HT2C in the nucleus accumbens participates in alcohol drinking behaveor (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M
  • 学会等名: International GPCR symposium
  • 国際学会
• [学会発表] RNA editing in the nucleus accumbens is involved in alcohol preference and drinking behaveor. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Shirahase T, Watanabe Y, Kwak S
  • 学会等名: The 11th FENS forum of neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] RNA editing in the nucleus accumbens is involved in alcohol drinking behavior. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Shirahase T, Taguchi K, Tanida T, Watanabe Y
  • 学会等名: 8th Asia Pacific International Congress of Anatomists
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of monosynaptic inputs to the neuropeptide Y neurons in the dorsomedial hypothalamus. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Oh YM, Mori T, Bovee S, Tsujimura A, Tanaka M
  • 学会等名: International congerss of Neuroendocrinology.
  • 国際学会
• [学会発表] Isolation and characterizeation of cell-to-cell transmissible α-synulein seeds. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taguchi K, Watanabe Y, Tsujimura A, Tanaka M.
  • 学会等名: 8th Asia Pacific International Congress of Anatomists
  • 国際学会
• [学会発表] パーキンソン病の基礎研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中雅樹
  • 学会等名: 京都運動器疾患フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] The effect of neuropeptide Y on food intake regulateon in the dorsomedial hypothalamuss using optogenetics (2018)
  • 著者名/発表者名: Sonny Bovee, Shunji Yamada, Yoon-Mi Oh, Atsushi Tsujimura, Masaki Tanaka
  • 学会等名: 第123回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 偽型狂犬病ウイルスを用いた視床下部背内側核のNPY神経に対する投射神経の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田俊児, 森琢磨, Bovee Sonny, 呉胤美, 辻村敦, 田中雅樹
  • 学会等名: 第123回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] RNA編集酵素/ADAR2の側坐核特異的ノックアウトマウスの行動解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白波瀬崇平, 渡邊義久, 辻村敦, 青木美空, 山本俊朗, 金村成智, 郭 伸, 田中雅樹
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] HSF1による不良タンパク質のオートファジークリアランスの制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邊義久, 辻村敦, 田口勝敏, 田中雅樹
  • 学会等名: 第22回日本病態プロテアーゼ学会学術集会
• [学会発表] RNA編集酵素/ADAR2の側坐核特異的ノックアウトマウスの行動解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 白波瀬崇平, 渡邊義久, 辻村敦, 青木美空, 山本俊郎, 金村成智, 郭伸, 田中雅樹
  • 学会等名: 第93回日本解剖学会近畿支部学術集会
• [学会発表] HSF1によるオートファジーレセプターp62活性化調節機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邊義久, 辻村敦, 田口勝敏, 田中雅樹
  • 学会等名: 第１２回臨床ストレス応答学会大会
• [図書] 遺伝子改変動物を用いた神経細胞の可視化と応用．組織細胞化学2020 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田中雅樹 山田俊児
  • 出版者: 中西印刷
• [図書] Roles of Stress Response in Autophagy Processes. A chapter of book "Heat Shock Factors" (2020)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Taguchi K, Islam MS, Tsujimura A and Tanaka M
  • 出版者: Springer-Nature
• [図書] Regulation of Autophagy by the Heat Shock Factor 1-Mediated Stress Response Pathway. Heat Shock Proteins and Stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y and Tanaka M
  • 総ページ数: 315
  • 出版者: Springer International Publishing AG
  • ISBN: 9783319907246
• [図書] Regulation of autophagy by the heat shock factor 1-mediated stress response pathway. Chapter in the book "Heat Schock Proteins in Stress" (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y and Tanaka M
  • 出版者: Springer Nature
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.f.kpu-m.ac.jp/k/anatomy1/
• [備考] 大学ホームページ上の研究室ページ
  • URL: https://www.kpu-m.ac.jp/doc/classes/igaku/seitai/35.html
• [備考] 研究室ホームページ（京都府立医科大学 解剖学教室 生体構造科学部門）
  • URL: http://www.f.kpu-m.ac.jp/k/anatomy1/
• [備考] 大学ホームページ上の教室研究紹介
  • URL: https://www.kpu-m.ac.jp/doc/classes/igaku/seitai/35.html
• [備考] 京都府立医科大学HP上の各教室案内
  • URL: http://www.kpu-m.ac.jp/doc/classes/igaku/seitai/35.html
• [備考] 研究室HP
  • URL: http://www.f.kpu-m.ac.jp/k/anatomy1/
• [備考] 京都府立医科大学 解剖学教室生体構造科学部門 （教室ホームページ）
  • URL: http://www.f.kpu-m.ac.jp/k/anatomy1/index.html
• [備考] 京都府立医科大学大学院生体構造科学 （大学ホームページ、教室紹介）
  • URL: http://www.kpu-m.ac.jp/doc/classes/igaku/seitai/35.html