Wntシグナルの新規標的制御異常による大腸腫瘍の発生機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17H03575
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 古川 洋一 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20272560)
• 研究分担者: 山口 貴世志 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (50466843) ; 池上 恒雄 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80396712)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2017年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: がん / シグナル伝達 / Wnt

研究成果の概要

古典的Wntシグナルによって正に制御される新規分子FRMD5と、負に制御される新規分子IFIT2を同定した。大腸がんにおけるFRMD5の発現増加は浸潤との関連を認め、FRMD5発現が高い腫瘍は予後不良であることが判明した。一方、IFIT2発現が低い細胞は増殖やアポトーシス抵抗性と関連することを見出した。さらにIFIT2の発現を制御する転写因子としてIRF1を同定し、Wnt活性化によるIFIT2発現低下がIRF1タンパク質の不安定化によるものであること、Wntシグナルにより抑制されるUAF1に結合する脱ユビキチン化酵素USP1がIRF1タンパク質の不安定化に関与することを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果は大腸がん発生・進展メカニズムの理解に役立つのみならず、新たなバイオマーカーや治療薬開発などに応用できるかもしれない。学術面では、Wnt活性化により特定のタンパク質分解が誘導されるという発見は、これまで知られていない新たなWntシグナル制御機構で、他にも制御される分子が存在する可能性が考えられる。社会的意義ではFRMD5の発現と臨床情報の詳細な検討により、FRMD5が新規予後マーカーとして利用できる可能性が示された。またWnt阻害によって発現が増加するIFIT2やIRF1は、Wntを阻害する化合物、抗体等の探索プローブとしての応用が可能であり、今後の治療薬開発に役立つかもしれない。

研究成果

• [雑誌論文] Development of an MSI-positive colon tumor with aberrant DNA methylation in a PPAP patient (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Shimizu E, Yamaguchi R, Imoto S, Komura M, Hatakeyama S, Noguchi R, Takane K, Ikenoue T, Gohda Y, Yano H, Miyano S, Furukawa Y
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 64(8) 号: 8 ページ: 729-740
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0611-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Importance of Gastric Cancer for the Diagnosis and Surveillance of Japanese Lynch Syndrome Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Arai M, Ishioka C, Iwama T, Kaneko S, Matsubara N, Moriya Y, Nomizu T, Sugano K, Tamura K, Tomita N, Yoshida T, Sugihara K, Naruse H, Yamaguchi K, Nojima M, Nakamura Y, Furukawa Y; Japanese society for cancer of the colon and rectum (JSCCR)
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 64 号: 12 ページ: 1187-1194
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0674-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep sequencing across germline GWAS signals relating to breast cancer events in women receiving aromatase inhibitors for adjuvant therapy of early breast cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ingle JN, Kalari KR, Momozawa Y, Kubo M, Furukawa Y, Shepherd LE, Ellis MJ, Goss PE, Barman P, Carlson EE, Sinnwell JP, Tang X, Goetz MP, Chen BE, Cairns J, Weinshilboum RM, Wang L
  • 雑誌名: Pharmacogenetics and Genomics 巻: 29(8) 号: 8 ページ: 183-191
  • DOI: 10.1097/fpc.0000000000000382
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-apoptotic effect by the suppression of IRF1 as a downstream of Wnt/β-catenin signaling in colorectal cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Yamaguchi K, Zhu C, Ikenoue T, Takane K, Shinozaki M, Tsurita G, Yano H, Furukawa Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38(32) 号: 32 ページ: 6051-6064
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0856-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-apoptotic effect by the suppression of IRF1 as a downstream of Wnt/β-catenin signaling in colorectal cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Yamaguchi K, Zhu C, Ikenoue T, Takane K, Shinozaki M, Tsurita G, Yano H, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an MSI-positive colon tumor with aberrant DNA methylation in a PPAP patient (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguch K, Shimizu E, Yamaguchi R, Imoto S, Komura M, Hatakeyama S, Noguchi R, Takane K, Ikenoue T, Gohda Y, Yano H, Miyano S, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of liquid-based genetic diagnosis of endometrial cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuura M, Yamaguchi K, Tamate M, Satohisa S, Teramoto M, Iwasaki M, Sugita S, Hasegawa T, Koubo R, Takane K, Ikenoue T, Furukawa Y, Saito T.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 12 ページ: 4025-4032
  • DOI: 10.1111/cas.13819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fbxo22-mediated KDM4B degradation determines selective estrogen receptor modulator activity in breast cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Maeda I, Suzuki N, Wu W, Goda A,Morita M, Yamaguchi K, Yamamoto M, Nagasawa S, Kojima Y, Tsugawa K, Inoue N, Miyoshi Y, Osako T Akiyama F, Maruyama R, Inoue JI, Fukukawa Y, Ohta T, Nkanishi M.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 128 号: 12 ページ: 5603-5619
  • DOI: 10.1172/jci121679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic variation determines VEGF-A plasma levels in cancer patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Innocenti F, Jiang C, Sibley AB, Etheridge AS, Hatch AJ, Denning S, Niedzwiecki D, Shterev ID, Lin J, Furukawa Y, Kubo M, Kindler HL, Auman JT, Venook AP, Hurwitz HI, McLeod HL, Ratain MJ, Gordan R, Nixon AB, Owzar K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 16332-16332
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34506-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Germline genome-wide association studies in women receiving neoadjuvant chemotherapy with or without bevacizumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ingle JN, Kalari KR, Wickerham DL, von Minckwitz G, Fasching PA, Furukawa Y, Mushiroda T, Goetz MP, Barman P, Carlson EE, Rastogi P, Costantino JP, Cairns J, Paik S, Bear HD, Kubo M, Wang L, Wolmark N, Weinshilboum RM.
  • 雑誌名: Pharmacogenet Genomics 巻: 28 号: 6 ページ: 147-152
  • DOI: 10.1097/fpc.0000000000000337
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] FERM domain-containing protein 5 (FRMD5) as a novel target of β-catenin/TCF7L2 complex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhu C, Yamaguchi K, Osugi T, Terakado Y, Noguchi R, Ikenoue T, Furukawa Y
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 612-619
  • DOI: 10.1111/cas.13174
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decreased expression of interferon-induced protein 2 (IFIT2) by Wnt/β-catenin signaling confers anti-apoptotic properties to colorectal cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Yamaguchi K, Zhu C, Ikenoue T, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 59 ページ: 100176-100186
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bidirectional reporter assay using HAL promoter and TOPFLASH improves specificity in high-throughput screening of Wnt inhibitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Zhu C, Ohsugi T, Yamaguchi Y, Ikenoue T, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Biotechnology and Bioengineering 巻: 114 号: 12 ページ: 2868-2882
  • DOI: 10.1002/bit.26394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Requirement of glycosylation machinery in TLR responses revealed by CRISPR/Cas9 screening (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Ryota、Shibata Takuma、Tanaka Yu、Kato Chiharu、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Shimizu Eigo、Yamaguchi Rui、Imoto Seiya、Miyano Satoru、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 29 号: 8 ページ: 347-355
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ロングリードシーケンスによるリンチ症候群患者のミスマッチ修復遺伝子の構造異常の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 貴世志, 笠島 理加, 清水 英悟, 高根 希世子, 池上 恒雄, 山口 類, 井元 清哉, 宮野 悟, 古川 洋一
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌においてWnt /β-カテニンシグナルはインターフェロン制御因子 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大杉友之, 山口貴世志, 池上恒雄, 高根希世子, 篠崎大, 矢野秀朗, 釣田義一郎, 古川洋一
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The CRISPR/Cas9-mediated gene knockout screening to analyze EMT-MET plasticity in triple-negative breast cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Yamamoto, Kiyoshi Yamaguchi, Yoichi Furukawa, Jun-ichiro Inoue.
  • 学会等名: Cell Symposia
  • 国際学会
• [学会発表] Whole-exome sequencing of high-grade fetal lung adenocarcinomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Suzuki, Rika Kasajima, Tomoyuki Yokose, Rui Yamaguchi, Seiya Imoto, Yoichi Furukawa, Satoru Miyano3 Emi Yoshioka, Kota Washimi, Yoichiro Okubo, Kae Kawachi, Yohei Miyagi
  • 学会等名: The 16th Korean-Japanese Conjoint Slide Conference of International Academy of Pathology
  • 国際学会
• [学会発表] Wnt/β-catenin signaling controls interferon regulatory factor 1 (IRF1) in colorectal cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Ohsugi T, Takane K, Ikenoue T, Furukawa Y
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic analysis of pseudomyxoma peritonei (2018)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Y
  • 学会等名: The 9th Asian Pacific Topic Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular features of colorectal cancer in patient with polymerase proofreading-associated polyposis (PPAP) (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Shimizu E, Hatakeyama S, Noguchi R, Ikenoue T, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S, Furukawa Y
  • 学会等名: The Joint Symposium of the 13th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences and the 28th Hot Spring Harbor International Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of FERM Domain-Containing Protein 5 (FRMD5) as a Novel Target of β-Catenin/TCF7L2 Complex (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Y, Zhu C, Ohsugi T, Terakado Y, Noguchi R, Ikenoue T, Yamaguchi K
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Wnt Signaling Induces Anti-Apoptotic Effect in Colorectal Cancer Cells Through the Suppression of IFIT (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Zhu C, Ohsugi T, Terakado Y, Noguchi R, Ikenoue T, Yamaguchi K, Furukawa Y
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 人工知能を用いた臨床シークエンスの取り組み (2017)
  • 著者名/発表者名: 古川洋一
  • 学会等名: 第15回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム情報を用いた治療薬開発・治療法選択 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古川洋一
  • 学会等名: 第26回日本癌病態治療研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床シークエンスにおける人工知能を用いた精密医療開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古川洋一
  • 学会等名: 第59回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/furukawa/research/
• [備考] 東京大学医科学研究所臨床ゲノム腫瘍学分野古川洋一研究室
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/furukawa/research/
• [備考] 東京大学医科学研究所 臨床ゲノム腫瘍学分野 ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/furukawa/index.html