RBがん抑制遺伝子の代謝制御機構

• 研究課題/領域番号: 17H03576
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2019年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2018年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: がん / がん抑制遺伝子 / RB / 代謝 / がん代謝 / 糖代謝 / 脂質代謝 / 核酸代謝 / PGAM / がん幹細胞

研究成果の概要

様々な悪性進展のコンテクストにおけるRB1機能の分子基盤を網羅的に探索し、脂質代謝を司るSREBP転写因子群や解糖系酵素であるPGAM1,2がRB1の重要な標的である事等を見出した。そして、これらの発見をヒントに、RB1が、細胞周期の調節や組織特異的転写因子との協調に加え、代謝を巧妙に調節する事によって、細胞の未分化な挙動を制御するという概念を提唱した。RB1が代謝を制御するメカニズムとその生理的意義を詳細に解析することによって、がん治療の標的としてのがん代謝の本態に迫りつつある。また、RB1の標的遺伝子のいくつかにおいてその治療標的としてのPOCを得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

RB1は、あらゆる細胞増殖シグナルが行き着き、これを細胞周期進行制御へと結びつけるアダプタ分子であり、RB1を含むRB
パスウェイはほぼ全てのがんの制御に関わる。この分子の新規の機能を発見し、これをがん治療に活用するための標的分子を多数同定した。RB1が糖代謝、脂質代謝、核酸代謝とあらゆる代謝経路を制御する事も解明した。RB1を細胞周期と代謝をリンクする分子として位置づけた。これらの知見は、代謝面からがんを攻略する治療戦略の開発に大いに貢献すると考える。

研究成果

• [国際共同研究] Dana-Farber Cancer Institue(米国)
• [国際共同研究] University of South Australia(オーストラリア)
• [国際共同研究] サンクトペテルブルグ医科大学(ロシア連邦)
• [国際共同研究] Dana-Farber Cancer Institute(米国)
• [雑誌論文] mDia1/3-dependent actin polymerization spatiotemporally controls LAT phosphorylation by Zap70 at the immune synapse. (2020)
  • 著者名/発表者名: Thumkeo, D., Katsura, Y., Nishimura, Y., Kanchanawong, P., Tohyama, K., Ishizaki, T., Kitajima, S., Takahashi, C., Hirata, T., Watanabe, N., Krummel, M. F., and Narumiya, S.
  • 雑誌名: Sci. Adv. 巻: 6 号: 1 ページ: 2432-2432
  • DOI: 10.1126/sciadv.aay2432
  • NAID: 120006777011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Retinoblastoma Inactivation Induces a Protumoral Microenvironment via Enhanced CCL2 Secretion (2019)
  • 著者名/発表者名: Li Fengkai、Kitajima Shunsuke、Kohno Susumu、Yoshida Akiyo、Tange Shoichiro、Sasaki Soichiro、Okada Nobuhiro、Nishimoto Yuuki、Muranaka Hayato、Nagatani Naoko、Suzuki Misa、Masuda Sayuri、Thai Tran C.、Nishiuchi Takumi、Tanaka Tomoaki、Barbie David A.、Mukaida Naofumi、Takahashi Chiaki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 79 号: 15 ページ: 3903-3915
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-3604
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer stem-like properties and gefitinib resistance are dependent on purine synthetic metabolism mediated by the mitochondrial enzyme MTHFD2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Tatsunori、Nakata Asuka、Chen Xiaoxi、Nishi Kurumi、Meguro-Horike Makiko、Sasaki Soichiro、Kita Kenji、Horike Shin-ichi、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Igarashi Kaori、Murayama Takahiko、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Mukaida Naofumi、Yano Seiji、Soga Tomoyoshi、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 14 ページ: 2464-2481
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0589-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regucalcin confers resistance to amyloid-β toxicity in neuronally differentiated PC12 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Tomiyasu、Yamaguchi Masayoshi、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Kakimoto Mitsumi、Sugimura Yukiko、Kamihara Mako、Hikita Kiyomi、Kaneda Norio
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 8 号: 3 ページ: 349-360
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12374
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of prokineticin 2-expressing neutrophil infiltration in 5-fluorouracil-induced aggravation of breast cancer metastasis to lung. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Baba T, Muranaka H, Tanabe Y, Takahashi C, Matsugo S, Mukaida N.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1515-1525
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-17-0845
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 facilitates pulmonary fibrosis through potentiating IL-13 pathway in macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhao J, Okamoto Y, Asano Y, Ishimaru K, Aki S, Yoshioka K, Takuwa N, Wada T, Inagaki Y, Takahashi C, Nishiuchi T, Takuwa Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13(5)
  • NAID: 120006605152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overcoming Resistance to Dual Innate Immune and MEK Inhibition Downstream of KRAS (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitajima Shunsuke et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 34 号: 3 ページ: 439-452.e6
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RB?IL-6 axis controls self-renewal and endocrine therapy resistance by fine-tuning mitochondrial activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S、Yoshida A、Kohno S、Li F、Suzuki S、Nagatani N、Nishimoto Y、Sasaki N、Muranaka H、Wan Y、Thai T C、Okahashi N、Matsuda F、Shimizu H、Nishiuchi T、Suzuki Y、Tominaga K、Gotoh N、Suzuki M、Ewen M E、Barbie D A、Hirose O、Tanaka T、Takahashi C
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 号: 36 ページ: 5145-5157
  • DOI: 10.1038/onc.2017.124
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-140 mediates RB tumor suppressor function to control stem cell-like activity through interleukin-6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Kitajima S, Li F, Chaoyang C, Yujiro T, Susumu K, Wan Y, Naoyuki H, Hayato M, Nishimoto Y, Nagatani N, Nishiuchi T, Thai T C, Suzuki S, Nakao S, Tanaka T, Hirose O, Barbie D A and Takahashi C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 13872-85
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14681
  • NAID: 120006226780
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A distinct function of the retinoblastoma protein in the control of lipid composition identified by lipidomic profiling (2017)
  • 著者名/発表者名: Muranaka H、Hayashi A、Minami K、Kitajima S、Kohno S、Nishimoto Y、Nagatani N、Suzuki M、Kulathunga L A N、Sasaki N、Okada N、Matsuzaka T、Shimano H、Tada H、Takahashi C
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 6 号: 6 ページ: e350-e350
  • DOI: 10.1038/oncsis.2017.51
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glucoraphanin ameliorates obesity and insulin resistance through adipose tissue browning and reduction of metabolic endotoxemia in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Xu L, Kohno S, Ushida Y, Aoki Y, Umeda R, Fuke N, Zhuge F, Ni Y, Nagashimada M, Takahashi C, Suganuma H, Kaneko S and Ota T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1222-1236
  • DOI: 10.2337/db16-0662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intersection of retinoblastoma tumor suppressor function, stem cells, metabolism, and inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitajima Shunsuke、Takahashi Chiaki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 9 ページ: 1726-1731
  • DOI: 10.1111/cas.13312
  • NAID: 120006370944
• [学会発表] RB tumor suppressor functions in metabolic regulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C
  • 学会等名: VI International conference "Modern biotechnology for science and practice”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] RB欠損に付随する代謝遺伝子欠損を標的とした治療法の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, Paing Linn, 曽我朋義, 髙橋智聡
  • 学会等名: 第7回がんと代謝研究会
• [学会発表] RB1 inactivation induces a protumoral microenvironment via enhanced cytokine and chemokine secretion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C
  • 学会等名: 第9回中国復旦大学上海がんセンタージョイントシンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] RB1 inactivation induces a protumoral microenvironment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C
  • 学会等名: 世界展開力ロシア シンポジウム（Russia-Japan Medical symposium）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] RB inactivation enhances protumoral microenvironment by elevating CCL2 expression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Li F, Kitajima S and Takahashi C
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] High Fat Diet Exposure Induces c-Myc Stabilization in Mammary Gland Epithelium. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kulathunga N, Kohno S, Muranaka H and Takahashi C
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic Vulnerability of RB1-SUCLA2 co-deleted Prostate Cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Paing Linn, Kohno S and Takahashi C
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] RB-KDM5Aによる代謝制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, 髙橋智聡
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] RBに着目したがんと概日リズムの連関の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三木貴雄, 髙橋智聡, 野田亮
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] 乳がん治療薬抵抗性獲得機構におけるNFYAの機能解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡田宣宏, 村中勇人, 吉川清次, 妹尾昌治, 髙橋智聡
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] STING signaling in KRAS-driven lung cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S, Takahashi C and Barbie DA
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 国際学会
• [学会発表] RB1 inactivation induces a protumoral microenvironment via enhanced CCL2 secretion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C
  • 学会等名: 2019 International RB Conference
  • 国際学会
• [学会発表] RB1 inactivation induces a protumoral microenvironment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C
  • 学会等名: International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Pharmacologically targetable vulnerability in prostate adenocarcinoma carrying RB1-SUCLA2 deletion. (2019)
  • 著者名/発表者名: Paing Linn, Kohno S and Takahashi C
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 国際学会
• [学会発表] リポポリサッカライドによって惹起される炎症反応に対するregucalcinの抑制効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 村田富保, 河野晋, 高橋智聡, 疋田清美, 金田典雄
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 国際学会
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素KDM5AとRBが制御する代謝分子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, 岡橋伸幸, 松田史生, 清水浩, 髙橋智聡.
  • 学会等名: 第6回がんと代謝研究会
• [学会発表] RB controls differentiation through positive regulation of phosphoglycerate mutases (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohno S and Takahashi C
  • 学会等名: Abcam Cancer and Metabolism conference 2018
• [学会発表] A distinct function of the retinoblastoma protein in the control of lipid composition identified by lipidomic profiling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Muranaka H, Hayashi A, Minami K, Kitajima S, Kohno S, Nishimoto Y, Nagatani N, Suzuki M, Kulathunga N, Sasaki N, Okada N, Matsuzaka T, Shimano H, Tada H and Takahashi C
  • 学会等名: Abcam Cancer and Metabolism conference 2018
• [学会発表] A distinct function of the retinoblastoma protein in the control of lipid composition identified by lipidomic profiling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Muranaka H and Takahashi C.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] ヒストン脱メチル化酵素KDM5AとRBが制御する代謝分子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, 岡橋伸幸, 松田史生, 清水浩, 髙橋智聡.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] RB controls undifferentiated status through positive regulation of phosphoglycerate mutases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C
  • 学会等名: 第13回生命医科学研究所ネットワーク国際シンポジウム
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素ELOVL6のがんにおける遺伝子発現とがん促進効果の作用機序の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 張智恒, 村中勇人, 高橋智聡
  • 学会等名: 第13回スフィンゴテラピィ研究会
• [学会発表] Regulation of metabolism by RB tumor suppressor gene. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
• [学会発表] Metabolic regulation by RB tumor suppressor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C
  • 学会等名: The 10th Commemorative Lecture of Pin-Wen Lin of Pancreatic Cancer and 2017 Cancer Biology Symposium
• [学会発表] Regulation of metabolism by RB tumor suppressor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi C
  • 学会等名: The 33rd International Symposium of Radiation Biology Center, Kyoto University
• [学会発表] 悪性進展過程におけるRBの代謝調節機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, 岡橋伸幸, 松田史生, 清水浩, 髙橋智聡
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [図書] 実験医学増刊号「RBとがんの代謝」Vol.35 No.10 p21-25, 2017曽我朋義編 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河野晋，村中勇人，北嶋俊輔，佐々木信成，鈴木美砂，髙橋智聡
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 高橋智聡研究室ホームページ
  • URL: https://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 金沢大学研究トピックス（日本語）
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/rd/68299
• [備考] EurekAlert
  • URL: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/ku-cga070519.php
• [備考] 金沢大学研究トピックス（英語）
  • URL: https://www.kanazawa-u.ac.jp/latest-research/68943
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所ホームページ
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 髙橋智聡研究室HP
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 高橋智聡研究室HP
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [産業財産権] SUCLA2遺伝子欠失前立腺がんを特異的に死滅させる化合物 (2019)
  • 発明者名: 高橋智聡、河野晋、Paing Linn
  • 権利者名: 高橋智聡、河野晋、Paing Linn
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-228526
  • 出願年月日: 2019