NFAT-内皮活性化のシステム解析に基づく抗血管新生・抗がん治療法の創生

• 研究課題/領域番号: 17H03580
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 南 敬 熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (00345141)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2017年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
• キーワード: 血管内皮細胞 / 血管新生 / NFAT / ダウン症因子 / EndMT / 転写因子 ERG / 転写因子 FLI1 / がん微小環境 / ダウン症モデル / 担がんモデル / Notch シグナル / 血管分岐 / マイクロアレイ / 腫瘍血管新生 / ダウン症病態 / NFAT/DSCR-1 シグナル / 内皮エピゲノム病態 / 内皮ー間葉系形質転換 / Erg / FLI1 / 内皮エピゲノム制御 / 内皮多様性 / Notch / 腫瘍血管 / ChIP-seq / エピゲノム制御 / エクササイズ / NFAT/DSCR-1

研究成果の概要

ES-内皮分化におけるゲノムワイド解析を進め、内皮を規定する転写因子の発現カスケードを同定した。一方終末分化した内皮細胞において、ERGとFLI1発現を喪失させると、内皮-間葉系細胞形質転換(EndMT)現象が生じ、全ての内皮マーカーの消失と間葉系マーカーの発現上昇が認められた。これらEndMT現象ががん微小環境下、腫瘍血管内皮で進行することが実証された。
更にダウン症因子(DSCR)-1を内皮特異的にダウン症様発現を行うモデルマウスを樹立した。本マウスは血管分岐異常や血管密度の低下が胎仔期に認められ、NFATシグナルが血管リモデリングにおいてその分岐形成に深く関与することが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

内皮活性化に関わる NFAT/DSCR-1経路において、DSCR-1はダウン症の発症要因となる一方、DSCR-1 自体のトリソミー発現がダウン症の固形がん罹患率減少の主因となり、抗がんや抗転移における優れた有効性を持つ。また、がんの悪性化、転移において腫瘍血管内皮の EndMT 現象が関与することが考えられ、その分子メカニズムの一端が解明されたことにより、今後抗がんにおける腫瘍血管の動態解析の重要性が再認識され、新規な DSCR-1 安定化剤の創薬や臨床アプローチが進むことが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard Medical School/MD Anderson Cancer Center/NorthWestern University(米国)
• [国際共同研究] Harvard Medical School/U.Penn/NorthWestern University(米国)
• [国際共同研究] KAIST(韓国)
• [国際共同研究] U.Penn/MD Anderson Cancer Center/Harvard Medical School(米国)
• [国際共同研究] CNIC(Spain)
• [国際共同研究] Seoul National University/KAIST(韓国)
• [雑誌論文] Organ/Tissue-Specific Vascular Endothelial Cell Heterogeneity in Health and Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Minami Takashi、Muramatsu Masashi、Kume Tsutomu
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 10 ページ: 1609-1619
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00531
  • NAID: 130007722463
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-10-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of Endogenous HMGB2 Promotes Cardiac Dysfunction and Pressure Overload-Induced Heart Failure in Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Miyata K, Tian Z, Kadomatsu T, Ujihara Y, Morinaga J, Horiguchi H, Endo M, Zhao J, Zhu S, Sugizaki T, Igata K, Muramatsu M, Minami T, Ito T, Bianchi ME, Mohri S, Araki K, Node K, Oike Y
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 2 ページ: 368-378
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0925
  • NAID: 130007557092
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-01-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 血管形成・血管新生を担う転写因子ネットワーク──内皮エピゲノム環境に基づく転写カスケード (2019)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 血管新生 巻: 270 ページ: 51-56
• [雑誌論文] Downregulation of ERG and FLI1 expression in endothelial cells triggers endothelial-to-mesenchymal transition (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagai Nao、Ohguchi Hiroto、Nakaki Ryo、Matsumura Yoshihiro、Kanki Yasuharu、Sakai Juro、Aburatani Hiroyuki、Minami Takashi
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 14 号: 11 ページ: e1007826-e1007826
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1007826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Folliculin Regulates Osteoclastogenesis Through Metabolic Regulation (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Baba M, Endoh M, Ma W, Toyama H, Hirayama A, Nishikawa K, Takubo K, Hano H, Hasumi H, Umemoto T, Hashimoto M, Irie N, Esumi C, Kataoka M, Nakagata N, Soga T, Yao M, Kamba T, Minami T, Ishii M, and Suda T.
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Research 巻: 33 号: 10 ページ: 1785-1798
  • DOI: 10.1002/jbmr.3477
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamically and epigenetically coordinated GATA/ETS/SOX transcription is indispensable for endothelial cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanki Y, Nakaki R, Shimamura T, Matsunaga T, Yamamizu K, Katayama S, Suehiro JI, Osawa T, Aburatani H, Kodama T, Wada Y, Yamashita JK, Minami T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 4344-4358
  • DOI: 10.1093/nar/gkx159
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Negative feedback loop of bone resorption by NFATc1-dependent induction of Cadm1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura S, Koyama T, Izawa N, Nomura S, Fujita T, Omata Y, Minami T, Matsumoto M, Nakamura M, Fujita-Jimbo E, Momoi T, Miyamoto T, Aburatani H, Tanaka S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12 号: 4 ページ: e0175632-e0175632
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Uncovering VEGF-stimulated variable epigenome landscape in endothelium (2019)
  • 著者名/発表者名: Minami, T
  • 学会等名: Gordon Research Conference 2019 Epigenetic Regulation of Cardiovascular Disease（国際学会）
  • 国際学会
• [学会発表] Homeostasis in NFAT1-Down syndrome critical region-1 signaling is critical for regulation of proper vessel formation and vascular integrity (2019)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu M., Ryeom S., Uemura A., and Minami T.
  • 学会等名: 第3回Asia Australia Vascular Biology Meeting(AAVBM)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Homeostasis in NFAT-DSCR-1 signaling is critical for initial epigenetic conversion and the following proper vessel formation (2019)
  • 著者名/発表者名: Minami, T
  • 学会等名: NIH Vascular Annual Seminar series
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Epigenetic modifier regulates accurate transcription on the bivalent histone marked angiogenic genes in endothelium (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki, Yuri Miyamura, Masashi Muramatsu, and Takashi Minami
  • 学会等名: Cell Sympojium_2019_Epigenetics
  • 国際学会
• [学会発表] VEGF 刺激によるヒストンダイナミクスを介した内皮分化 及び血管分岐応答制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: CVMW2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A novel endothelial cell specific-gene, DESM, regulated pathological angiogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuri Miyamura, Masashi Muramatsu, Takashi Minami
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Homeostasis in NFAT-Down syndrome critical region-1 signaling is critical for regulation of proper vessel formation and vascular integrity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minami T
  • 学会等名: Ts21 International conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelial cell heterogeneity (2017)
  • 著者名/発表者名: Minami T
  • 学会等名: Korea-Japan Joint symposium for Vascular Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ダウン症因子 DSCR-1 による 血管恒常性制御と加齢病態 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: Con Bio 2017
  • 招待講演
• [学会発表] NFAT/ダウン症因子 (DSCR-1) シグナルに基づく 内皮活性化と病的血管新生制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南 敬
  • 学会等名: 日本薬学会
  • 招待講演
• [備考] 2020.2.4-5 文科省先端モデル動物支援成果発表会に参加しました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2020/02/202024-5.html
• [備考] 血管分化を導く遺伝プログラムの一部を解明 ―血管分化におけるヒストンと転写のはたらきを同定―
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2017/03/es-nucleicacidsresearch.html
• [備考] ES 細胞から内皮分化におけるゲノムワイドな解析を報告しました
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2017/03/es-nucleicacidsresearch.html
• [備考] 血管分化を導く遺伝プログラムの一部を解明 ―血管分化におけるヒストンと転写のはたらきを同定―
  • URL: http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2017/03/es-nucleicacidsresearch.html