癌化につながるNDRG2欠損に依存した新規ストレス情報伝達制御異常

• 研究課題/領域番号: 17H03581
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 森下 和広 宮崎大学, 医学部, 教授 (80260321)
• 研究分担者: 尾野 雅哉 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (00270900) ; 中畑 新吾 宮崎大学, 医学部, 准教授 (80437938) ; 市川 朝永 宮崎大学, 医学部, 助教 (80586230)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
• キーワード: ATL / HTLV-1 / NDRG2 / PRMT5 / HSP90 / アルギニンメチル化 / PP2A / sythethic lethality / HTLV1 / client protein / 癌 / 感染症

研究成果の概要

我々は成人T細胞白血病のゲノム解析からがん抑制遺伝子NDRG2を新規PTEN結合タンパク質として単離、PP2AによるPTENの脱リン酸化機構によりPTEN活性調節に重要な役割を明らかにした。NDRG2は多種のがんにおいてその発症に関わり、新規にHSP90/PRMT5複合体を形成することを同定した。特にPRMT5発現低下はATL/がん細胞においてHSP90機能異常をきたし、AKTを含む多くのClient protein群の分解とアポトーシスを引き起こす。従ってNDRG2欠損癌細胞ではリン酸化・アルギニンメチル化異常をきたしており、がん細胞特異的なHSP90の活性上昇との関連性が示唆される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

この研究ではNDRG2癌抑制遺伝子機能異常を中心に研究を行っており、NDRG2異常をきたす癌・白血病におけるタンパク質リン酸化、メチル化修飾異常を網羅的に明らかしている。、その中心として新たながん細胞特異的HSP90の新規活性調節機構としてPRMT5によるアルギニンメチル化を同定した。この発癌機構を基礎とした新規治療薬の開発へつながる重要な研究である。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of soluble CADM1 as a novel marker for adult T-cell leukemia/lymphoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakahata S, Syahrul C, Nakatake A, Sakamoto K, Yoshihama M, Nishikata I, Ukai Y, Matsuura T, Kameda T, Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kitanaka A, Ito A, Takemoto S, Nakano N, Saito M, Iwanaga M, Sagara Y, Mochida K, Amano M, Maeda K, Sueoka E, Okayama A, Utsunomiya A, Shimoda K, Watanabe T, Morishita K.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 105 号: 2 ページ: 1-1
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.234096
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel PRMT5-mediated arginine methylations of HSP90A are essential for maintenance of HSP90A function in NDRG2low ATL and various cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Shanab O, Nakahata S, Shimosaki S, Manachai N, Ono M, Iha H, Shimoda K, Morishita K
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 巻: 1867 号: 2 ページ: 118615-118615
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2019.118615
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The regulation of NDRG2 expression during ATLL development after HTLV-1 infection. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa T, Nakahata S, Fujii M, Iha H, Shimoda K, Morishita K.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis 巻: 1865 号: 10 ページ: 2633-2646
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2019.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The expression of cell adhesion molecule 1 and its splicing variants in S?zary cells and cell lines from cutaneous T‐cell lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Mari、Morizane Shin、Hamada Toshihisa、Miyake Tomoko、Sugaya Makoto、Iwata Hiroaki、Fujii Kazuyasu、Haramoto‐Shiratsuki Rie、Nakagawa Yuki、Miura Mayumi、Ohshima Koichi、Morishita Kazuhiro、Takahashi Takahide、Imada Masahide、Okada Ken、Uehara Jiro、Sowa‐Osako Junko、Iwatsuki Keiji
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 号: 11 ページ: 967-977
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Degradation of p47 by autophagy contributes to CADM1 overexpression in ATLL cells through the activation of NF-κB. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sarkar B, Nishikata I, Nakahata S, Ichikawa T, Shiraga T, Saha HR, Fujii M, Tanaka Y, Shimoda K, Morishita K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 3491-3491
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39424-7
  • NAID: 120006825908
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CGRP-CRLR/RAMP1 signal is important for stress-induced hematopoiesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suekane A, Saito Y, Nakahata S, Ichikawa T, Ogoh H, Tsujikawa K, Morishita K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 429-429
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36796-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overexpression of absent in melanoma 2 in oral squamous cell carcinoma contributes to tumor progression. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Nakahata S, Kondo Y, Izumi A, Yamamoto K, Ichikawa T, Tamura T, Noumi K, Yamashita Y, Morishita K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 509 号: 1 ページ: 82-82
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.12.066
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Suppression of GPR56 expression by pyrrole-imidazole polyamide represents a novel therapeutic drug for AML with high EVI1 expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Saha Hasi Rani、Kaneda-Nakashima Kazuko、Shimosaki Shunsuke、Suekane Akira、Sarkar Bidhan、Saito Yusuke、Ogoh Honami、Nakahata Shingo、Inoue Kentaro、Watanabe Takayoshi、Nagase Hiroki、Morishita Kazuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32205-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct-Injection Electron Ionization-Mass Spectrometry Metabolomics Method for Analyzing Blueberry Leaf Metabolites That Inhibit Adult T-cell Leukemia Proliferation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kai Hisahiro、Uesawa Yoshihiro、Kunitake Hisato、Morishita Kazuhiro、Okada Yoshihito、Matsuno Koji
  • 雑誌名: Planta Medica 巻: 85 号: 01 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1055/a-0725-8295
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BCL11B is frequently downregulated in HTLV-1-infected T-cells through Tax-mediated proteasomal degradation (2017)
  • 著者名/発表者名: Permatasari H., Nakahata S., Ichikawa T., Morishita K.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 490 号: 3 ページ: 1086-1092
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.06.172
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Anti-transferrin receptor1(TFR1)antibody is a promising drug candidate for the treatment of adult T-cell leukemia/lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Shingo Nakahata, Shunsuke Shimosaki, Tomonaga Ichikawa, Takuro Kameda, Tomonori Hidaka, Yoko Kubuki, Gene Kurosawa, Kazuya Shimoda, Kazuhiro Morishita
  • 学会等名: 19th INTERNATIONAL CONFERENCE ON HUMAN RETROVIROLOGY
  • 国際学会
• [学会発表] Toward the practical application of novel diagnostic tests and development of early detection markers for Adult T-Cell Leaukemia/Lymphoma in HTLV-1-carriers by host-parasite interaction in peru (2019)
  • 著者名/発表者名: Shingo Nakahata, Eiji Nagayasu, Kazuhiro Morishita, Hruhiko Maruyama, Yutaka Suzuki, Masao Iwanaga, Yuetsu Tanaka, Martin Montes, Eduardo Gotuzzo
  • 学会等名: 19th INTERNATIONAL CONFERENCE ON HUMAN RETROVIROLOGY
  • 国際学会
• [学会発表] Cell adhesion molecule 1 (CADM1) is an attractive target for the diagnosis and treatment of adult T-cell leukemia/lymphoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Ayako Nakatake, Bidhan Sarker, Shingo Nakahata, Kuniyo Sakamoto, Shunsuke Shimosaki, Ichiro Nishikata, Toshiyuki Shiraga, Kazuhiro Morishita
  • 学会等名: 19th INTERNATIONAL CONFERENCE ON HUMAN RETROVIROLOGY
  • 国際学会
• [学会発表] ATLにおけるCADM1発現の機能とその臨床的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、Chilmi Syahrul、Yanuar Fauzi、市川朝永、森下和広
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ATLLにおける可溶性CADM1の産生機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉浜麻生、中畑新吾、市川朝永、森下和広
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] がん抑制遺伝子NDRG2発現低下によるJak/STAT情報伝達系活性化機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、中畑新吾、尾野雅哉、中武彩子、阪本訓代、森下和広
  • 学会等名: 第6回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] The inhibition of EZH2 suppresses ATL development through the up-regulation of novel tumor suppressor gene (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Shingo Nakahata, Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第92回日本生化学会.
• [学会発表] ATLにおける可溶型CADM1の産生亢進機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉浜麻生, 中畑新吾, 市川朝永, 森下和広
  • 学会等名: 第78回日本癌学会.
• [学会発表] Analysis of the molecular mechanism of metabolism and tumorigenesis through the loss of tumor suppressor gene NDRG2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Shingo Nakahata, Mitsuru Futakuchi, Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会
• [学会発表] Development of a therapeutic antibody targeting CADM1 for the treatment of ATLL (2019)
  • 著者名/発表者名: Syahrul Chilmi、中畑新吾、市川朝永、松浦正、黒澤仁、森下和広
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] PRMT5 inhibition is synthetic lethal with loss of NDRG2 through the suppression of HSP90A in ATL (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Obeid Shanab, Shingo Nakahata, Masaya Ono, Hidekatsu Iha, and Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第81回日本血液学会
• [学会発表] Down-regulation of p47 induces high expression of CADM1 via the NF-κB pathway in adult T-cell leukemia/lymphoma (2019)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、Bidhan Sarkar、西片 一郎、市川 朝永、藤井 雅寛、伊波 英克、森下 和広
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 成人T細胞白血病/リンパ腫（ATLL）の発症機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森下和広
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会主催 第25回臨床採苗遺伝学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] HTLV-1 infection in Peru and Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: 森下和広、中畑新吾、長安英治、丸山治彦、鈴木穣、岩永正子、田中勇悦、Martin Montes、Eduardo Gotuzzo
  • 学会等名: 第18回日秘国際医学シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] EZH2 overexpression in ATL promotes epigenetic silencing of tumor suppressor gene NDRG2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Shingo Nakahata, and Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: The 9th JSH International Symposium.
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of novel antisense RNAs in the genome of bovine leukemia virus (BLV). (2018)
  • 著者名/発表者名: Shingo Nakahata, Chikako Tani, Tomonaga Ichikawa, Hirohisa Mekata, Kazuhiro Morishita
  • 学会等名: 第30回世界牛病学会
  • 国際学会
• [学会発表] トランスフェリン受容体抗体はモガムリズマブ治療難治性のATLLの増殖抑制に有効である. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、下崎俊介、市川朝永、亀田拓郎、日高智徳、久冨木庸子、黒澤仁、下田和哉、森下和広.
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] アルギニンメチル化転移酵素PRMT5異常活性によるATL発症機構の解析. (2018)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、Obeid Shanab、中畑新吾、尾野雅哉、伊波英克、中武彩子、阪本訓代、森下和広
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会
• [学会発表] Short-form of BCL11B contributes to tumorigenesis of adult T-cell leukemia/lymphoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Happy Kurnia Permatasari, Shingo Nakahata, Tomonaga Ichikawa, Kotaro Shide, Takuro Kameda, Kazuya Shimoda, Masaya Ono, Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] ATLにおけるオートファジーによるNF-κB負の制御因子p47の不活化は、NF-κBシグナルを増強しCADM1高発現をもたらす. (2018)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、Bidhan Sarkar、西片一郎、市川朝永、藤井雅寛、井上純一郎、伊波英克、下田和哉、森下和広.
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] Arginine methylation of HSP90A by protein arginine methyltransferase PRMT5 promotes development of adult T-cell leukemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Obeid Shanab, Shingo Nakahata, Masaya Ono, Hidekatsu Iha, and Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第77回日本癌学会
• [学会発表] High efficacy of anti-TFR1 antibody against the growth of mogamulizmab-resistant ATLL cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Shingo Nakahata, Shunsuke Shimosaki, Tomonaga Ichikawa, Takuro Kameda, Tomonori Hidaka, Yoko Kubuki, Gene Kurosawa, Kazuya Shimoda, Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Overexpression of EZH2 confers ATL development through the suppression of tumor suppressor gene NDRG2. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Shingo Nakahata, Kazuhiro Morishita.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会
• [学会発表] 新規がん抑制遺伝子ＮＤＲＧ2欠損マウスにおける脂質代謝異常および腫瘍形成機能の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、中畑新吾、山口良二、二口充、森下和広
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォーム
• [学会発表] Maintenance of HSP90A by PRMT5 arginine methylation by NDRG2-deficient ATLL and other cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Morishita1 , Tomonaga Ichikawa1 , Shingo Nakahata1 , Masaya Ono
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Down-regulation of p47 induces high expression of CADM1 via the NF-kB pathway in adult T-cell leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Bidhan Sarkar, 西片一朗, 中畑新吾, 市川朝永, 藤井雅寛, 伊波英克, 森下和広
  • 学会等名: 平成29年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] Short-from of BCL11B contributes to tumorigenesis of adult T-cell leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Happy Permatasari, 中畑新吾, 市川朝永, 齋藤祐介, 滝智彦, 谷脇雅史, 森下和広
  • 学会等名: 平成29年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] アルギニンメチル化によるHSP90A活性調節機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永, Obeid Shanab, 中畑新吾, 伊波英克, 尾野雅哉, 中武彩子, 阪本訓代, 森下和広
  • 学会等名: 平成29年度日本生化学会九州支部例会
• [学会発表] 成人T細胞白血病(ATL)に対するアルギニンメチル化転移酵素PRMT5阻害による抗腫瘍効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、Obeid Shanab、中畑新吾、伊波英克、尾野雅哉、中武彩子、阪本訓代、森下和広
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会
• [学会発表] ATLにおけるNDRG2発現低下は細胞ストレス応答異常に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 中畑新吾、市川朝永、斎藤祐介、滝智彦、谷脇雅史、森下和広
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会
• [学会発表] Synthetic lethality of PRMT5 inhibition in NDRG2-deficient adult T-cell leukemia through HSP90A dysfunction (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomonaga Ichikawa, Obeid Shanab, Shingo Nakahata, Shunsuke Shimosaki, Nawin Manachai, Hidekatsu Iha, Kazuya Shimoda, Masaya Ono, Mohammed N. Ismail, Ahmed Y. Nassar and Kazuhiro Morishita. 
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規がん抑制遺伝子NDRG2によるがん進展および転移の分子機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 市川朝永、田村知丈、中畑新吾、二口充、森下和広.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会