長鎖非翻訳RNAによるがん細胞内エピゲノム情報の制御

• 研究課題/領域番号: 17H03582
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 近藤 豊 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00419897)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2019年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 非翻訳RNA / エピゲノム / 膠芽腫 / ドラッグデリバリーシステム / エピジェネティクス / 長鎖非翻訳ＲＮＡ / がん / TUG1 / メチル化

研究成果の概要

細胞外シグナルで発現が誘導されるlncRNA（TUG1）について、がん細胞の動態がどのように制御されるか基礎的研究を行った。その結果TUG1は、がん細胞でDNA複製ストレス/損傷を速やかに回復させるレスキュー分子として働くことを示すことができた。本研究内容はがん細胞が増殖を続けるための重要な機序の解明であり、TUG1の標的化は、致死的な難治性腫瘍に対するがん特異的な革新的治療薬実現につながると考える。

研究成果の学術的意義や社会的意義

難治性腫瘍は根治がほぼ期待できないため患者本人や家族の苦痛、そして社会的損失が計り知れない。今回、TUG1に対して核酸医薬の開発を進めるための基盤的データが構築てきた。TUG1に対する核酸医薬開発は、独自の分子基盤に基づいた治療薬が期待でき、実用化ができれば国内のみならず他国の開発と比しても極めて競争力が高いと考える。また既存のがん治療法とは作用機序が異なることから他の既存治療法を強化する新たな治療戦略の開発にもつながる。

研究成果

• [雑誌論文] H3F3A mutant allele specific imbalance in an aggressive subtype of diffuse midline glioma, H3 K27M-mutant. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maeda S, Ohka F, Okuno Y, Aoki K, Motomura K, Takeuchi K, Kusakari H, Yanagisawa N, Sato S, Yamaguchi J, Tanahashi K, Hirano M, Kato A, Shimizu H, Kitano Y, Yamazaki S, Yamashita S, Takeshima H, Shinjo K, Kondo Y, Wakabayashi T, Natsume A.
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 8-19
  • DOI: 10.1186/s40478-020-0882-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA methylation inhibitor attenuates polyglutamine-induced neurodegeneration by regulating Hes5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Tohnai G, Sahashi K, Iida M, Kataoka M, Nakatsuji H, Tsutsumi Y, Hashizume A, Adachi H, Koike H, Shinjo K, Kondo Y, Sobue G, Katsuno M.
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: none 号: 5
  • DOI: 10.15252/emmm.201708547
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-Epigenome-Senescence: Is TET1 a Caretaker of p53-Injured Lung Cancer Cells? (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 79 号: 8 ページ: 1751-1752
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-0645
  • NAID: 120006711430
• [雑誌論文] In vivo rendezvous of small nucleic acid drugs with charge-matched block catiomers to target cancers (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Sumiyo、Hayashi Kotaro、Toh Kazuko、Kim Hyun Jin、Liu Xueying、Chaya Hiroyuki、Fukushima Shigeto、Katsushima Keisuke、Kondo Yutaka、Uchida Satoshi、Ogura Satomi、Nomoto Takahiro、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 1894-1894
  • DOI: 10.1038/s41467-019-09856-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pathogenic Epigenetic Consequences of Genetic Alterations in IDH-Wild-Type Diffuse Astrocytic Gliomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohka Fumiharu、Shinjo Keiko、Deguchi Shoichi、Matsui Yusuke et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 79 号: 19 ページ: 4814-4827
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-1272
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] エピゲノム標的薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 新城恵子、近藤 豊.
  • 雑誌名: 進化するがん創薬－がん科学と薬物療法の最前線 巻: - ページ: 224-233
• [雑誌論文] Identification of a chemical modulator of EZH2-mediated silencing by cell-based high-throughput screening assay (2019)
  • 著者名/発表者名: Murashima Akihiro、Shinjo Keiko、Katsushima Keisuke、Onuki Tetsuo、Kondoh Yasumitsu、Osada Hiroyuki、Kagaya Noritaka、Shin-ya Kazuo、Kimura Hiroshi、Yoshida Minoru、Murakami Shingo、Kondo Yutaka.
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: - 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1093/jb/mvz007
  • NAID: 40021952184
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ZNF671 DNA methylation as a molecular predictor for the early recurrence of serous ovarian cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Mase Shoko、Shinjo Keiko、Totani Haruhito、Katsushima Keisuke、Arakawa Atsushi、Takahashi Satoru、Lai Hung-Cheng、Lin Ru-Inn、Chan Michael W. Y.、Sugiura-Ogasawara Mayumi、Kondo Yutaka
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 3 ページ: 1105-1116
  • DOI: 10.1111/cas.13936
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel high-sensitivity assay to detect a small fraction of mutant IDH1 using droplet digital PCR (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano Masaki、Ohka Fumiharu、Maeda Sachi、Chalise Lushun、Yamamichi Akane、Aoki Kosuke、Kato Akira、Tanahashi Kuniaki、Motomura Kazuya、Nishimura Yusuke、Hara Masahito、Shinjo Keiko、Kondo Yutaka、Wakabayashi Toshihiko、Natsume Atsushi
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathology 巻: - 号: 2 ページ: 97-105
  • DOI: 10.1007/s10014-018-0310-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncogenic effects of evolutionarily conserved noncoding RNA ECONEXIN on gliomagenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Deguchi S、Katsushima K、Hatanaka A、Shinjo K、Ohka F、Wakabayashi T、Zong H、Natsume A、Kondo Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 号: 32 ページ: 4629-4640
  • DOI: 10.1038/onc.2017.88
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Organotypic brain explant culture as a drug evaluation system for malignant brain tumors (2017)
  • 著者名/発表者名: Minami N、Maeda Y、Shibao S、Arima Y、Ohka F、Kondo Y、Maruyama K、Kusuhara M、Sasayama T、Kohmura E、Saya H、Sampetrean O
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 6 号: 11 ページ: 2635-2645
  • DOI: 10.1002/cam4.1174
  • NAID: 120006373813
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long non-coding RNAs as an epigenetic regulator in human cancers (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo Yutaka、Shinjo Keiko、Katsushima Keisuke
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 10 ページ: 1927-1933
  • DOI: 10.1111/cas.13342
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roadmap for investigating epigenome deregulation and environmental origins of cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Herceg Z、Ghantous A、Wild CP.、Sklias A、Casati L、Duthie SJ.、Fry R、Issa JP、Kellermayer R、Koturbash I、Kondo Y、Lepeule J、Lima SCS、Marsit CJ、Rakyan V、Saffery R、Taylor JA.、Teschendorff AE.、Ushijima T、Vineis P、Walker CL、Waterland RA.、Wiemels J、Ambatipudi S、Degli Esposti D、Hernandez-Vargas H.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 142 号: 5 ページ: 874-82
  • DOI: 10.1002/ijc.31014
  • 査読あり
• [学会発表] Long non-coding RNA as an essential regulator of DNA replication for maintenance of cancer cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y.
  • 学会等名: Programme in Cancer and Stem Cell Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Anti-sense Oligonucleotides-based Nucleic-acid Therapeutics Targeting Long Non-coding RNA in Human Cancers. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y.
  • 学会等名: 8th Annual Conference of International Chemical Biology Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A sensitive diagnostic method to detect aberrant DNA methylation in cfDNA of pancreas cancer patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinjo K, Katsushima K, Nagae G, Aburatani H, Yamao K, Kondo Y.
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference - Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] Pathogenic Epigenetic Consequences of Genetic Alterations in IDH wild-type Glioma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y.
  • 学会等名: 3rd Meeting of International Society of Precision Cancer Medicine (ISPCM)
  • 国際学会
• [学会発表] 膠芽腫に対するアンチセンス核酸治療薬開発の試み (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊
  • 学会等名: 第27回 日本がん転移学会 学術集会・総会
• [学会発表] 長鎖非翻訳RNAを標的とした新規がん治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊
  • 学会等名: 第77回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] グリオーマ発生に関わるヒストンメチル化を標的とした化合物の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊
  • 学会等名: 理研 創薬・医療技術基盤プログラム 第4回 ワークショップ
• [学会発表] がん細胞の制御に関わる長鎖非翻訳RNA TUG1を標的とした新規治療法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊
  • 学会等名: 第41回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] Targeting epigenetics plasticity as a novel target for human neoplasia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y.
  • 学会等名: AACR-JCA Joint Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a sensitive method to detect aberrant DNA methylation in cfDNA for pancreas cancer diagnosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shinjo K, Katsushima K, Suzuki M, Nagae G, Aburatani H, Yamao K, Kondo Y.
  • 学会等名: AACR-JCA Joint Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Implication of Long Non-coding RNAs in Cancer Biology (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y.
  • 学会等名: The Fourth Shanghai International Workshop of Epigenetics in Development and Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Targeting Notch-Regulated Non-coding RNA, TUG1, with Antisense Oligonucleotide as an Effective Treatment for Glioma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y.
  • 学会等名: 14th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society
  • 国際学会
• [学会発表] Cancer Epigenetics - Strategies for Clinical Therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y.
  • 学会等名: 4th NNI Neuro-Oncology Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 長鎖非翻訳RNAを標的とした新規がん治療法の開発. (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊.
  • 学会等名: 第13回日本がん分子標的治療学 トランスレーショナルリサーチワークショップ
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of IncRNAs in human cancers. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y.
  • 学会等名: INDO-JAPAN Conference on Epigenetics and Human Disease
  • 国際学会
• [学会発表] がんとエピジェネティクス－膠芽腫の進展に関わるエピゲノム. (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊.
  • 学会等名: ゲノム創薬・医療フォーラム（第7回談話会）
  • 招待講演
• [学会発表] 膠芽腫発生に関わるエピゲノムの解読とその臨床応用. (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊.
  • 学会等名: がん研セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] ポリコームタンパク複合体を標的とした新規治療薬の開発. (2017)
  • 著者名/発表者名: 新城恵子、伊藤昭博、吉田稔、近藤 豊.
  • 学会等名: 第21回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] Histone Modifying Enzymes in Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y.
  • 学会等名: 24th Asia Pacific Cancer Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] グリオーマ進展に関わるH3K27me3の制御. (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Analysis of epigenetic signatures in glioma and its clinical application. (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊.
  • 学会等名: 日本脳神経外科集会 第76回学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of long ncRNAs in canser. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y.
  • 学会等名: France-Japan Epigenetics Workshop-2017
  • 国際学会
• [学会発表] Signal-regulated non-coding RNA as an epigenetic modulator in cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y.
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on “Current Trends in Cancer and Signalling”
  • 国際学会
• [図書] BIO Clinica (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊
  • 総ページ数: 100
  • 出版者: 株式会社 北隆館
• [図書] BIO Clinica (2018)
  • 著者名/発表者名: 勝島啓佑、近藤 豊
  • 総ページ数: 100
  • 出版者: 株式会社 北隆館
• [図書] Medical Science Digest (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木美穂、勝島啓佑、近藤 豊
  • 総ページ数: 54
  • 出版者: 株式会社ニューサイエンス社
• [図書] 医学のあゆみ (2018)
  • 著者名/発表者名: 勝島啓佑、鈴木美穂、近藤 豊
  • 総ページ数: 70
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] BIO Clinica Vol.33 No.1 （核酸化合物の医療への応用） (2018)
  • 著者名/発表者名: 近藤 豊.
  • 総ページ数: 100
  • 出版者: 北隆館
• [図書] BIO Clinica Vol.33 No.1 （長鎖非翻訳RNAを標的とする革新的核酸治療薬の開発) (2018)
  • 著者名/発表者名: 勝島啓佑、近藤 豊.
  • 総ページ数: 100
  • 出版者: 北隆館
• [図書] 腫瘍内科 Vol.19 No.4 （長鎖非翻訳RNAを標的としたがん治療薬の開発） (2017)
  • 著者名/発表者名: 勝島啓佑、近藤 豊.
  • 総ページ数: 510
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] エピジェネティクス実験スタンダード （パイロシークエンス法 複数のCpGメチル化の定量） (2017)
  • 著者名/発表者名: 新城恵子、近藤 豊.
  • 総ページ数: 394
  • 出版者: 羊土社
• [図書] がん転移学 上 （がん幹細胞とエピゲノム） (2017)
  • 著者名/発表者名: 田崎慶彦、勝島啓祐、木村和哲、近藤 豊.
  • 総ページ数: 305
  • 出版者: 日本臨牀社