xCT阻害剤による小細胞肺癌のフェロトーシス誘導機構の解明とその抗腫瘍効果の検討

• 研究課題/領域番号: 17H03583
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 永野 修 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (30404346)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2019年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2018年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2017年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: フェロトーシス / 癌 / xCT / 小細胞肺癌 / グルタチオン / 活性酸素種 / 酸化ストレス

研究成果の概要

本研究では、小細胞肺癌のフェロトーシス感受性についての検討を行った。小細胞肺癌で発現低下し、フェロトーシス感受性と相関するマーカーとしてSLC7A1(xCT)、SLC3A2（CD98hc）、MALT1やBIRC3を同定した。xCTについてはヒト肺癌組織検体を用いた免疫染色を行い、xCT発現が低いことを確認した。さらに、小細胞肺癌の動物モデルであるRPMマウスより腫瘍オルガノイドを作製し、フェロトーシス誘導剤の評価をすることができるマウスモデルを作製した。また、xCT阻害剤の非臨床試験を行い、SCLCにおいてxCT阻害によるフェロトーシス誘導治療が有効であるという非臨床POCが得られた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

進展型SCLCの標準治療は10年以上変化がなく、その治療開発はアンメットメディカルニーズが非常に高い領域であった。しかしながら本研究により、小細胞肺癌に対してxCT阻害剤を使用したフェロトーシス誘導療法が有効であることを明らかにし、xCT阻害剤を使用するためのPOCを取得することができた。今後、xCT阻害剤を用いた臨床試験へと移行するための基盤を整備することができるようになった。

研究成果

• [雑誌論文] Vasodilator oxyfedrine inhibits aldehyde metabolism and thereby sensitizes cancer cells to xCT-targeted therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Otsuki Y, Yamasaki J, Suina K, Okazaki S, Koike N, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 号: 1 ページ: 127-136
  • DOI: 10.1111/cas.14224
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glutaminolysis-related genes determine sensitivity to xCT-targeted therapy in head and neck squamous cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okazaki S, Umene K, Yamasaki J, Suina K, Otsuki Y, Yoshikawa M, Minami Y, Masuko T, Kawaguchi S, Nakayama H, Banno K, Aoki D, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 11 ページ: 3453-3463
  • DOI: 10.1111/cas.14182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EGFR promotes glioma progression by regulating xCT and GluN2B-containing NMDA receptor signaling. (2018)
  • 著者名/発表者名: Suina K, Tsuchihashi K, Yamasaki J, Kamenori S, Shintani S, Hirata Y, Okazaki S, Sampetrean O, Baba E, Akashi K, Takahashi F, Takahashi K, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 12 ページ: 3874-3882
  • DOI: 10.1111/cas.13826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthetic lethality of the ALDH3A1 inhibitor dyclonine and xCT inhibitors in glutathione deficiency-resistant cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Shogo、Shintani Subaru、Hirata Yuki、Suina Kentaro、Semba Takashi、Yamasaki Juntaro、Umene Kiyoko、Ishikawa Miyuki、Saya Hideyuki、Nagano Osamu
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 73 ページ: 33832-33843
  • DOI: 10.18632/oncotarget.26112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a functional thyroid model based on an organoid culture system. (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Y, Onishi N, Takami H, Seishima R, Inoue H, Hirata Y, Kameyama K, Tsuchihashi K, Sugihara E, Uchino S, Ito K, Kawakubo H, Takeuchi H, Kitagawa Y, Saya H, Nagano O.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 497 号: 2 ページ: 783-789
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.154
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] xCT阻害剤抵抗性を示す癌細胞に対してxCT阻害剤と合成致死を誘導する薬剤の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 永野 修
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 癌細胞に鉄依存性細胞死を誘導するxCT標的治療とその抵抗性を克服する薬剤の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 永野修
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Cancer treatment strategy targeting antioxidant system potentiated by CD44v-xCT in stem-like cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Osamu Nagano
  • 学会等名: 10th international BioMedical Transporters Conference
  • 国際学会 / 招待講演