癌幹細胞の可塑性が誘起する腫瘍転移の分子機構解明

• 研究課題/領域番号: 17H03584
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 吉田 清嗣 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (70345312)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2019年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2018年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円); 2017年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
• キーワード: 癌 / 幹細胞 / 転移

研究成果の概要

細胞死を誘導するリン酸化酵素DYRK2について、癌幹細胞の発生・維持と分化・誘導を制御するという知見を基盤とした、転移における分子メカニズムの解明に主眼を置いた研究を展開した。大腸癌の肝転移におけるDYRK２の役割について、動物実験モデルで検証した。まず大腸癌細胞株を蛍光標識し、肝転移を追跡できるモデルを構築した。転移した細胞のDYRK２発現を調べたところ、有意にその発現が低下していることを見出した。DYRK２の発現抑制細胞株を作成し、肝転移モデルで検証したところ、有意に転移を促進することを見出した。一方でDYRK２の強制発現によって酵素活性依存的に転移を抑制できることが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌幹細胞は高い腫瘍形成能を持ち、転移や再発の原因になると考えられている。一方で多くの抗癌剤に耐性を示すことから、癌幹細胞を標的とした治療法の開発が切望されている。我々はすでにDYRK2が癌幹細胞の発生・維持制御分子であることを明らかにしており、本研究ではこの知見を腫瘍転移機構に発展させた。研究成果として大腸癌の肝転移モデルマウスを用いてDYRK2を発現させることで、酵素活性依存的に転移を抑制できることを示した。従ってDYRK2が転移抑制分子として臨床応用への展開が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Impairment of DYRK2 by DNMT1?mediated transcription augments carcinogenesis in human colorectal cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumamoto Tomotaka、Yamada Kohji、Yoshida Saishu、Aoki Katsuhiko、Hirooka Shinichi、Eto Ken、Yanaga Katsuhiko、Yoshida Kiyotsugu
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 56 ページ: 1529-1539
  • DOI: 10.3892/ijo.2020.5020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mechanical insights into the regulation of programmed cell death by p53 via mitochondria. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohji Yamada, Kiyotsugu Yoshida
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 巻: 1866 号: 5 ページ: 839-848
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2019.02.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Forced expression of DYRK2 exerts anti-tumor effects via apoptotic induction in liver cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama-Mashima S, Yogosawa S, Kanegae Y, Hirooka S, Yoshida S, Horiuchi T, Ohashi T, Yanaga K, Saruta M, Oikawa T, Yoshida K.
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 451 ページ: 100-109
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2019.02.046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple functions of DYRK2 in cancer and tissue development (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Saishu、Yoshida Kiyotsugu
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 593 号: 21 ページ: 2953-2965
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor suppressive role for kinases phosphorylating p53 in DNA damage-induced apoptosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yogosawa Satomi、Yoshida Kiyotsugu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 11 ページ: 3376-3382
  • DOI: 10.1111/cas.13792
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of dual-specificity tyrosine-regulated kinase 2 promotes tumor cell proliferation and invasion by enhancing cyclin-dependent kinase 14 expression in breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Imawari Yoshimi、Mimoto Rei、Hirooka Shinichi、Morikawa Toshiaki、Takeyama Hiroshi、Yoshida Kiyotsugu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 2 ページ: 363-372
  • DOI: 10.1111/cas.13459
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual-specificity tyrosine-regulated kinase 2 is a suppressor and potential prognostic marker for liver metastasis of colorectal cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito Daisuke、Yogosawa Satomi、Mimoto Rei、Hirooka Shinichi、Horiuchi Takashi、Eto Ken、Yanaga Katsuhiko、Yoshida Kiyotsugu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 8 ページ: 1565-1573
  • DOI: 10.1111/cas.13280
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Near-infrared Fluorescent Protein, iRFP720, Facilitates Transcriptional Profiling of Prostate Cancer Bone Metastasis in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Yogosawa S, Kamada M, Kamata Y, Kimura T, Koike Y, Harada T, Takahashi H, Egawa S, Yoshida K.
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 37 ページ: 3009-3013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plk1 phosphorylation of CAP-H2 triggers chromosome condensation by condensin II at the early phase of mitosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kagami Yuya、Ono Masaya、Yoshida Kiyotsugu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 5583-5583
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05986-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Downregulation of CD24 suppresses bone metastasis of lung cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Okabe Hinako、Aoki Katsuhiko、Yogosawa Satomi、Saito Mitsuru、Marumo Keishi、Yoshida Kiyotsugu
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 1 ページ: 112-120
  • DOI: 10.1111/cas.13435
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 癌幹細胞の概念 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三本麗、吉田清嗣
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 75増刊号3 ページ: 102-106
• [学会発表] DYRK2のメチル化を標的とした大腸癌治療の可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 隈本智卓、山田幸司、青木勝彦、吉田清嗣、矢永勝彦
  • 学会等名: 第７４回日本消化器外科学会総会
• [学会発表] 肝がんにおけるDYRK2の強制発現はアポトーシスの誘導を介して抗腫瘍効果を発揮する (2019)
  • 著者名/発表者名: 横山志保、與五沢里美、吉田彩舟、吉田清嗣
  • 学会等名: 第７８回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 乳癌細胞株においてDYRK2はCDK14を介して腫瘍増殖を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 井廻良美、三本麗、山口乃里子、武山浩、吉田清嗣
  • 学会等名: 第７７回日本癌学会学術総会
• [学会発表] DYRK2のプロモーター領域のメチル化は人の結腸直腸癌の進行を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 隈本智卓、山田幸司、青木勝彦、矢永勝彦、吉田清嗣
  • 学会等名: 第７７回日本癌学会学術総会
• [学会発表] RNF8とDYRK2の相互作用はDNA二本鎖切断部位へのDNA修復因子のリクルートを制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本武徳、仁平直江、與五沢里美、青木勝彦、吉田清嗣
  • 学会等名: 第７５回日本癌学会学術総会