早期誘導遺伝子の転写スイッチを担うタンパク質複合体の立体構造解析

• 研究課題/領域番号: 17H03614
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 神吉 康晴 東京大学, アイソトープ総合センター, 助教 (00534869)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2019年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2018年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2017年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 血管新生 / エピジェネティクス / VEGF / 疾患エピジェネティクス / ヒストン修飾 / 疾患エピゲノミクス / 血管生物学 / 立体構造解析 / 構造生物学 / クライオ電子顕微鏡

研究成果の概要

本研究は、生理的な血管新生を阻害せず、悪性固形腫瘍増大や進展に関与する病的血管新生を阻害する薬剤の候補分子を同定することを目的として開始した。ヒト血管内皮細胞に血管内皮増殖因子を刺激した際のマルチオミックス解析から、PTIP、PCGF3という２つのエピゲノム修飾関連分子を標的候補として見出した。Pcgf3に関して、血管内皮細胞特異的ノックアウトマウスを作成したところ、血管新生が阻害される結果となった。本研究は、血管新生における世界初のエピゲノム関連因子を同定したばかりでなく、その阻害はin vivoでも血管新生を阻害する結果となり、将来の創薬候補として期待される成果となった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果により、遺伝子の一過性の転写に抑制系タンパク質複合体PRC1.3の関与があるという従来にない機構を示すことができ、この点において学術的意義の高い研究となった。一方で、生理的な血管新生を阻害せずに、病的血管新生を阻害する候補となるエピゲノム関連因子を同定した。現在、臨床では抗血管新生阻害薬は抗がん剤のみならず、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など、多岐にわたる。悪性腫瘍や生活習慣病悪化によるQOLの低下が、医療経済の圧迫の要因の一つであることを鑑みると、本研究成果を生かした創薬は、わが国だけではなく、他の先進国でもインパクトのある結果となる。

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Diego(米国)
• [国際共同研究] University of California, San Diego(米国)
• [雑誌論文] Coordinated demethylation of H3K9 and H3K27 is required for rapid inflammatory responses of endothelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Y, Matsui Y, Shimamura T, Nakaki R, Nagai N, Tsutsumi S, Abe Y, Link VM, Osaka M, Yoshida M, Watanabe R, Tanaka T, Taguchi A, Miura M, Ruan X, Li G, Inoue T, Nangaku M, Kimura H, Furukawa T, Aburatani H, Wada Y, Ruan Y, Glass CK, Kanki Y
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 39 号: 7 ページ: 1-1
  • DOI: 10.15252/embj.2019103949
  • NAID: 120006902140
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protein kinase A accelerates the rate of early stage differentiation of pluripotent stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Minakawa Tomohiro、Kanki Yasuharu、Nakamura Kae、Yamashita Jun K.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 524 号: 1 ページ: 57-63
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive epigenome characterization reveals diverse transcriptional regulation across human vascular endothelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakato R, Wada Y, Nakaki R, Nagae G, Katou Y, Tsutsumi S, Nakajima N, Fukuhara H, Iguchi A, Kohro T, Kanki Y, Saito Y, Kobayashi M, Izumi-Taguchi A, Osato N, Tatsuno K, Kamio A, Hayashi-Takanaka Y, Wada H, Ohta S, Aikawa M, Nakajima H, Nakamura M, McGee RC, Heppner KW, Kawakatsu T, Genno M, Yanase H, Kume H, et al.
  • 雑誌名: Epigenetics & Chromatin 巻: 12 号: 1 ページ: 77-77
  • DOI: 10.1186/s13072-019-0319-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphoethanolamine Accumulation Protects Cancer Cells under Glutamine Starvation through Downregulation of PCYT2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Osawa T, Shimamura T, Saito K, Hasegawa Y, Ishii N, Nishida M, Ando R, Kondo A, Anwar M, Kato K, Endo K, Yamano S, Kanki Y, Matsumura Y, Minami T, Tanaka T, Anai M, Wada Y, Wanibuchi H, Hayashi M, Hamada A, Yoshida M, Yachida S, Nakao M, Sakai J, Aburatani H, Shibuya M, Hanada K, Miyano S, Soga T, Kodama T
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 29(1) 号: 1 ページ: 89-103
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.08.087
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Molecular mechanistic insights: The emerging role of SOXF transcription factors in tumorigenesis and development (2019)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Yoshiki、Kanki Yasuharu
  • 雑誌名: Seminars in Cancer Biology 巻: - ページ: 39-48
  • DOI: 10.1016/j.semcancer.2019.09.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coordinated demethylation of H3K9 and H3K27 is required for rapid inflammatory responses of endothelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Higashijima Y, Matsui Y, Shimamura T, Tsutsumi S, Nakaki R, Abe Y, Link VM, Osaka M, Yoshida M, Watanabe R, Tanaka T, Taguchi A, Miura M, Inoue T, Nangaku M, Kimura H, Furukawa T, Aburatani H, Wada Y, Glass CK, Kanki Y
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: - ページ: 456491-456491
  • DOI: 10.1101/456491
  • NAID: 120006902140
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Downregulation of ERG and FLI1 expression in endothelial cells triggers endothelial-to-mesenchymal transition (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagai Nao、Ohguchi Hiroto、Nakaki Ryo、Matsumura Yoshihiro、Kanki Yasuharu、Sakai Juro、Aburatani Hiroyuki、Minami Takashi
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 14 号: 11 ページ: e1007826-e1007826
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1007826
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide analysis revealed that DZNep reduces tubulointerstitial fibrosis via down-regulation of pro-fibrotic genes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mimura I, Hirakawa Y, Kanki Y, Nakaki R, Suzuki Y, Tanaka T, Aburatani H, Nangaku M.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 28 号: 1 ページ: 3779-3779
  • DOI: 10.1038/s41598-018-22180-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Cardiomyocyte-Fated Progenitors from Human-Induced Pluripotent Stem Cells Marked with CD82 (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeda Masafumi、Kanki Yasuharu、Masumoto Hidetoshi、Funakoshi Shunsuke、Hatani Takeshi、Fukushima Hiroyuki、Izumi-Taguchi Akashi、Matsui Yusuke、Shimamura Teppei、Yoshida Yoshinori、Yamashita Jun K.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 号: 2 ページ: 546-556
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.12.057
  • NAID: 120006460050
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel lnc RNA regulated by HIF-1 inhibits apoptotic cell death in the renal tubular epithelial cells under hypoxia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mimura I, Hirakawa Y, Kanki Y, Kushida N, Nakaki R, Suzuki Y, Tanaka T, Aburatani H, Nangaku M.
  • 雑誌名: Physiol Rep. 巻: 5 号: 8 ページ: e13203-e13203
  • DOI: 10.14814/phy2.13203
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamically and epigenetically coordinated GATA/ETS/SOX transcription is indispensable for endothelial cell differentiation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanki Y, Nakaki R, Shimamura T, Matsunaga T, Yamamizu K, Katayama S, Suehiro JI, Osawa T, Aburatani H, Kodama T, Wada Y, Yamashita JK, Minami T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 4344-4358
  • DOI: 10.1093/nar/gkx159
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Super enhancers connecting loops are rapidly formed within sub-Topological Associated Domains during inflammatory response. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki, Yoshiki Higashijima, Yusuke Matsui, Teppei Shimamura, Shuichi Tsutsumi, Yohei Abe, Venera M Link, Hiroyuki Aburatani, Christopher K Glass
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 遺伝子発現制御と染色体構造の関係 ーヒト血管内皮細胞を例にー (2019)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: 第1回ダウン症基礎研究会
• [学会発表] Loss of repressive histone marks links to NF-kB dynamics and function during inflammation and atherogenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Super enhancers connecting loops are rapidly formed within sub-Topological Associated Domains during inflammatory response. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki , Yoshiki Higashijima, Christopher K. Glass
  • 学会等名: Cell Symposia
  • 国際学会
• [学会発表] 炎症性サイトカインによる染色体構造変化の俯瞰的解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Coordinated demethylation of H3K9 and H3K27 is required for rapid inflammatory responses of endothelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: 第5回日本血管生物医学会若手研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Coordinated demethylation of H3K9 and H3K27 is required for rapid inflammatory responses of endothelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki, Yoshiki Higashijima, Yusuke Matsui, Teppei Shimamura, Shuichi Tsutsumi, Yohei Abe, Verena M. Link, Hiroyuki Aburatani , Christopher K. Glass
  • 学会等名: Keystone Symposia 2019 Epigenetics and Human Disease
  • 国際学会
• [学会発表] クライオ電子顕微鏡による単粒子解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: 第14回臨床プロテオゲノミクス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] クライオ電子顕微鏡による単粒子解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: BioExpo 2018
  • 招待講演
• [学会発表] microRNA-histone modification network in TNF-α-stimulated inflammatory endothelium (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki
  • 学会等名: The 16th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology（K-J meeting）
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A novel epigenetic mechanism revealedtumor associated angiogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Two histone demethylases KDM7A and UTX synergistically modulate chromatin conformation to control inflammation in human endothelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki
  • 学会等名: BIT’s 8th Annual World Congress of Molecular & Cell Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 炎症性サイトカインによる 染色体構造変化の俯瞰的解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] A novel tri-valent histone modification is necessary for the balance of angiogenesis --- accelerator and brake--- (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki
  • 学会等名: EMBL Conference Transcription and Chromatin
  • 国際学会
• [学会発表] ヒストン修飾酵素による動脈硬化関連遺伝子発現制御解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 学会等名: 第4回血管生物若手研究会
• [学会発表] Single particle analysis by cryo-electron microscopy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuharu Kanki, Sagar Chittori, Doreen Matthies, Prashant Rao, Alan A. Merk, Sriram Subramaniam
  • 学会等名: ConBio2017
  • 招待講演
• [学会発表] microRNA-histone modification network in TNFa-stimulated inflammatory endothelium (2017)
  • 著者名/発表者名: 東島佳毅、神吉康晴、井上剛、南学正臣、古川哲史、和田洋一郎
  • 学会等名: ConBio2017
• [学会発表] Lysine Demethylase 6A and 7A REgulated by MicroRNA-3679-5p Mediates TNFa-induced Inflammatory Signaling in Vascular Endotehlium (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshiki HIGASHIJIMA, Tsuyoshi INOUE, Masaomi NANGAKU, Youichiro WADA, Tetsushi FURUKAWA, Yasuharu KANKI
  • 学会等名: American Heart Association 2017
  • 国際学会
• [図書] 実験医学2017年8月号 (2017)
  • 著者名/発表者名: 神吉康晴
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 論文プレスリリース
  • URL: https://www.ric.u-tokyo.ac.jp/topics/2020/0304.html