ゲノム初期化に伴う点突然変異と活性酸素

• 研究課題/領域番号: 17H03615
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構
• 研究代表者: 荒木 良子 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 放射線障害治療研究部, グループリーダー(定常) (40392211)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2019年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2018年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2017年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
• キーワード: ゲノム初期化 / 変異 / iPS細胞 / 全ゲノムシーケンシング / ゲノムリプログラミング / 点突然変異 / 活性酸素 / ゲノム変異 / リプログラミング / 酸化ストレス / ゲノム / 再生医学

研究成果の概要

再生医療において大きな期待が寄せられているiPS細胞だがその一方でゲノムに多数の変異の存在が示され、解決すべき課題となっている。本研究の目的は、それら変異の発生メカニズムの解明、更には変異の少ないiPS細胞の樹立である。研究の結果、ゲノム初期化はその極初期過程が放射線耐性であることを見出した。更に、この過程ではCyclinD1タンパク質の過剰発現のため、DNA損傷チェックポイント機能不全が起きてしまうこと、そしてこの時期にまさに変異蓄積が起きていることを明らかにした。また、変異低減化に関してはヒト臍帯血由来赤芽球を用いることで、変異頻度が従来の1/5から1/10になること発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ゲノム初期化のメカニズムの理解、更にiPS細胞を用いた再生医療研究への貢献が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic aberrations in iPSCs are introduced by a transient G1/S cell cycle checkpoint deficiency (2020)
  • 著者名/発表者名: Araki Ryoko、Hoki Yuko、Suga Tomo、Obara Chizuka、Sunayama Misato、Imadome Kaori、Fujita Mayumi、Kamimura Satoshi、Nakamura Miki、Wakayama Sayaka、Nagy Andras、Wakayama Teruhiko、Abe Masumi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 号: 1 ページ: 197-197
  • DOI: 10.1038/s41467-019-13830-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hotspots of De Novo Point Mutations in Induced Pluripotent Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara Masahito、Araki Ryoko、Kasama Yasuji、Sunayama Misato、Abe Masumi、Nishida Kohji、Kawaji Hideya、Hayashizaki Yoshihide、Murakawa Yasuhiro
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 21 号: 2 ページ: 308-315
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.09.060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Reprogrammed cellゲノムにおけるINDEL変異解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上村 悟氏, 菅 智, 砂山 美里, 藤森(法喜)ゆう子, 小原 千寿香, 今留 香織, 藤田 真由美, 中村 美樹, 安倍 真澄, 荒木 良子
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] iPS細胞におけるゲノム変異 -INDEL解析- (2018)
  • 著者名/発表者名: 菅 智, 砂山 美里, 藤森（法喜） ゆう子, 小原 千寿香, 今留 香織, 藤田 真由美, 中村 美樹, 安倍 真澄, 荒木 良子
  • 学会等名: 第41回 日本分子生物学会年会, 日本分子生物学会
• [学会発表] iPS細胞における点突然変異 (2018)
  • 著者名/発表者名: 荒木 良子
  • 学会等名: Kofu Stem Cell Conference 2018
• [学会発表] ゲノム初期化多能性幹細胞コロニーに観られる点突然変異不均一性のin-depth解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 砂山 美里, 藤森 ゆう子, 菅 智, 小原 千寿香, 今留 香織, 荒木 良子, 安倍 真澄
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] iPS細胞ゲノム内点突然変異の頻度は変えられるか？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤森 ゆう子, 砂山 美里, 小原 千寿香, 今留 香織, 菅 智, 藤田 真由美, 安倍 真澄, 荒木 良子
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [産業財産権] 誘導多能性幹細胞を製造する方法、誘導多能性幹細胞樹立過程における点変異を抑制する方法、及び誘導多能性幹細胞 (2019)
  • 発明者名: 荒木良子、小原千寿香、藤森ゆう子、安倍真澄
  • 権利者名: 量子科学技術研究開発機構
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019