ヒト疾患を招く性染色体ゲノム脆弱性決定因子の解明

• 研究課題/領域番号: 17H03616
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 深見 真紀 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 部長 (40265872)
• 研究分担者: 倉橋 浩樹 藤田医科大学, 総合医科学研究所, 教授 (30243215)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2019年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円); 2018年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2017年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
• キーワード: ゲノム / 染色体構造異常 / Ｘ染色体不活化 / 先天奇形 / 遺伝子

研究成果の概要

本研究の目的は、ヒト検体のゲノム解析に基づいて生殖細胞系列の性染色体異常の発症メカニズムを解明し、染色体異常が臨床症状を招く機序を明らかにすることである。本研究では、先天異常症候群、成長障害、性分化疾患、インプリンティング疾患などの症例のゲノム解析を行った。本研究期間内の代表的成果として、精子形成過程における複雑ゲノム再構成の成立機序の発見、初期胚における染色体異数性レスキュー成立時期の解明、Y染色体の数的および構造異常の病的意義の解明、性染色体構造異常がエピゲノムに及ぼす効果の解明、不完全トリソミーレスキューに起因する複雑ゲノム構造異常の同定などが挙げられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

染色体数あるいは構造の異常は、先天性疾患の原因の一つとして重要である。本研究では、多数の臨床検体の解析を行い、染色体異常の発症機序および臨床症状との関連について検討した。その結果、精子形成過程で染色体構造変化を招く新たなメカニズムが明らかとなった。また、Ｙ染色体の数的変化が生涯にわたって健康に影響を及ぼすことが見出された。本研究の成果は、世代間においてどのように遺伝的情報が伝達され、また変化し得るかを理解するための基盤となる。

研究成果

• [国際共同研究] Heidelberg University(ドイツ)
• [雑誌論文] De Novo Small Supernumerary Marker Chromosomes Arising From Partial Trisomy Rescue (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Keiko、Yanagida Kaede、Nagai Toshiro、Kagami Masayo、Fukami Maki
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 11
  • DOI: 10.3389/fgene.2020.00132
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA Methylation Status of SHOX-Flanking CpG Islands in Healthy Individuals and Short Stature Patients with Pseudoautosomal Copy Number Variations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogushi K, Muroya K, Shima H, Jinno T, Miyado M and Fukami M.
  • 雑誌名: Cytogenetic and Genome Research 巻: 158 号: 2 ページ: 56-62
  • DOI: 10.1159/000500468
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unbalanced Y;7 Translocation between Two Low-Similarity Sequences Leading to <b><i>SRY</i></b>-Positive 45,X Testicular Disorders of Sex Development (2019)
  • 著者名/発表者名: Uehara Erika、Hattori Atsushi、Shima Hirohito、Ishiguro Akira、Abe Yu、Ogata Tsutomu、Ogawa Eishin、Fukami Maki
  • 雑誌名: Cytogenetic and Genome Research 巻: 158 号: 3 ページ: 115-120
  • DOI: 10.1159/000501378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient multifocal genomic crisis creating chromothriptic and non-chromothriptic rearrangements in prezygotic testicular germ cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hattori A, Okamura K, Terada Y, Tanaka R, Katoh-Fukui Y, Matsubara Y, Matsubara K, Kagami M, Horikawa R, Fukami M
  • 雑誌名: BMC Med Genomics. 巻: 12 号: 1 ページ: 77-77
  • DOI: 10.1186/s12920-019-0526-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SHOX far-downstream copy-number variations involving cis-regulatory nucleotide variants in two sisters with Leri-Weill dyschondrosteosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogushi Kenichiro、Muroya Koji、Shima Hirohito、Jinno Tomoko、Miyado Mami、Fukami Maki
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 179 号: 9 ページ: 1778-1782
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.61275
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequency of Common Copy-Number Variations at 15q11.2q13 in Sperm of Healthy Men (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Kinoshita T, Mikami M, Ayabe T, Matsubara K, Ono H, Ohki K, Fukami M＊, Katoh-Fukui Y
  • 雑誌名: Cytogenet Genome Res. 巻: 159 号: 2 ページ: 66-73
  • DOI: 10.1159/000503267
  • 査読あり
• [雑誌論文] (Epi)genetic defects of MKRN3 are rare in Asian patients with central precocious puberty. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suzuki E, Shima H, Kagami M, Soneda S, Tanaka T, Yatsuga S, Nishioka J, Oto Y, Kamiya T, Naiki Y, Ogata T, Fujisawa Y, Nakamura A, Kawashima S, Morikawa S, Horikawa R, Sano S, Fukami M
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: - 号: 1 ページ: 7-7
  • DOI: 10.1038/s41439-019-0039-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microdeletion in Xq28 with a polymorphic inversion in a patient with FLNA-associated progressive lung disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshii Keisuke、Matsumoto Hideki、Hirasawa Kyoko、Sakauchi Masako、Hara Hiroko、Ito Susumu、Osawa Makiko、Fukami Maki、Horikawa Reiko、Nagata Satoru
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 未定 号: 4 ページ: 395-398
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2019.02.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] 1.Losing maleness: Somatic Y chromosome loss at every stage of a man's life. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyado Mami, Fukami Maki
  • 雑誌名: FASEB BioAdvances 巻: 未定
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Maternal Uniparental Disomy for Chromosome 20: Physical and Endocrinological Characteristics of Five Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Sayaka、Nakamura Akie、Inoue Takanobu、Matsubara Keiko、Horikawa Reiko、Wakui Keiko、Takano Kyoko、Fukushima Yoshimitsu、Tatematsu Toshi、Mizuno Seiji、Tsubaki Junko、Kure Shigeo、Matsubara Yoichi、Ogata Tsutomu、Fukami Maki、Kagami Masayo
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 巻: 103 号: 6 ページ: 2083-2088
  • DOI: 10.1210/jc.2017-02780
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Somatically acquired isodicentric Y and mosaic loss of chromosome Y in a boy with hypospadias. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Muroya K, Katsumi M, Saito K, Kon M and Fukami M.
  • 雑誌名: Cytogenet Genome Res. (in press) 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1159/000488162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Consequences of Chromothripsis and Other Catastrophic Cellular Events. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukami M, Kurahashi H.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1769 ページ: 21-33
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A de novo 50-bp <b><i>GNAS</i></b> Intragenic Duplication in a Patient with Pseudohypoparathyroidism Type 1a (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Erina、Bo Ryosuke、Sue Kaori、Awano Hiroyuki、Ogata Tsutomu、Narumi Satoshi、Kagami Masayo、Sano Shinichiro、Fukami Maki
  • 雑誌名: Cytogenetic and Genome Research 巻: 153 号: 3 ページ: 125-130
  • DOI: 10.1159/000485644
  • 査読あり
• [学会発表] ヒトの性の新知見 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第41回北海道小児内分泌研究会
  • 招待講演
• [学会発表] New aspects in human sex development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukami M
  • 学会等名: Pediatric Academic Societies Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Molecular basis of disorders of sex development In: Meet-the-Expert session. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukami M
  • 学会等名: 16th Asia-Oceania Congress of Endocrinology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Y染色体とMen’s health. (2018)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 泌尿器抗加齢医学研究会第10回研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 成長障害の分子基盤：ゲノム疾患としてのSHOX異常症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 染色体構造異常・片親性ダイソミーと疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第62回大会
  • 招待講演
• [図書] 遺伝子から解き明かす性の不思議な世界 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深見真紀
  • 総ページ数: 542
  • 出版者: 一式出版
• [備考] 国立研究開発法人国立成育医療研究センター分子内分泌研究部
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/endocrinology/
• [備考] 研究開発法人国立成育医療研究センター分子内分泌研究部
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/endocrinology/