非コードRNAによる核内3D構造構築基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 17H03630
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 分子生物学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 廣瀬 哲郎 北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 教授 (30273220)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2019年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2018年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2017年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: noncoding RNA / 相分離 / 核内構造体 / クロマチン / 遺伝子発現制御 / RNA / エピジェネティクス / クロマチン動態 / 核構造・機能 / 超分子複合体 / ノンコーディングRNA / タンパク質 / 遺伝子 / 核酸 / ゲノム / 細胞・組織 / 蛋白質 / 核内構造 / エピジェネティック制御

研究成果の概要

NEAT1ノンコーディングRNA(lncRNA)を骨格に形成される核内構造体パラスペックルは、細胞内相分離を介して形成され、特定のクロマチン領域の高次構造形成に重要な役割を果たしていることが明らかになった。一方熱ストレス誘導性HSATIII lncRNAによって形成される核内ストレス体は、温度依存的な制御因子のリン酸化の場として働くことによって、温度依存的な前駆体mRNAスプライシングの制御に重要な役割を果たしていることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

混み合った細胞核内において、クロマチン構造や転写後遺伝子発現制御を効率よくかつ精密に制御するために、相分離した核内構造体が様々な役割を果たしていることが明らかになった。特にこの相分離空間が特定のncRNAを骨格にして形成されていることによって、核内の特定部位にそのRNAに親和性のあるタンパク質因子を集約することができ、さらにはその制御因子を介してクロマチン高次構造を規定したり、制御因子の翻訳後修飾の場として働くことを明らかにし、未だ明確ではない核内における相分離環境の意義を明確に示すことができた。

研究成果

• [国際共同研究] University of Western Australia(オーストラリア)
• [国際共同研究] CNRS(フランス)
• [国際共同研究] KAUST(サウジアラビア)
• [国際共同研究] Francis Crick Institute(英国)
• [国際共同研究] Max Planck Institute(ドイツ)
• [国際共同研究] University of Western Australia(オーストラリア)
• [国際共同研究] CNRS(フランス)
• [国際共同研究] KAUST(サウジアラビア)
• [国際共同研究] University of Western Australia(オーストラリア)
• [国際共同研究] CNRS(フランス)
• [国際共同研究] KAUST(サウジアラビア)
• [国際共同研究] Francis Crick Institute(英国)
• [国際共同研究] Helmholtz Zentrum(ドイツ)
• [雑誌論文] Short Tandem Repeat-Enriched Architectural RNAs in Nuclear Bodies: Functions and Associated Diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya Kensuke、Hirose Tetsuro
  • 雑誌名: Non-Coding RNA 巻: 6 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.3390/ncrna6010006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Architectural RNAs for Membraneless Nuclear Body Formation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T., Nakagawa S., Hirose T.
  • 雑誌名: Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology 巻: LXXXIV ページ: 1-11
  • DOI: 10.1101/sqb.2019.84.039404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Forced isoform switching of Neat1_1 to Neat1_2 leads to the loss of Neat1_1 and the hyperformation of paraspeckles but does not affect the development and growth of mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Isobe Momo、Toya Hikaru、Mito Mari、Chiba Tomoki、Asahara Hiroshi、Hirose Tetsuro、Nakagawa Shinichi
  • 雑誌名: RNA 巻: 26 号: 3 ページ: 251-264
  • DOI: 10.1261/rna.072587.119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LncRNA ‐dependent nuclear stress bodies promote intron retention through SR protein phosphorylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya Kensuke、Adachi Shungo、Natsume Tohru、Iwakiri Junichi、Terai Goro、Asai Kiyoshi、Hirose Tetsuro
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 39 号: 3
  • DOI: 10.15252/embj.2019102729
  • NAID: 120006876293
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The long noncoding RNA NEAT1_1 is seemingly dispensable for normal tissue homeostasis and cancer cell growth (2019)
  • 著者名/発表者名: Adriaens Carmen、Rambow Florian、Bervoets Greet、Silla Toomas、Mito Mari、Chiba Tomoki、Asahara Hiroshi、Hirose Tetsuro、Nakagawa Shinichi、Jensen Torben Heick、Marine Jean-Christophe
  • 雑誌名: RNA 巻: 25 号: 12 ページ: 1681-1695
  • DOI: 10.1261/rna.071456.119
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two distinct nuclear stress bodies containing different sets of RNA-binding proteins are formed with HSATIII architectural noncoding RNAs upon thermal stress exposure (2019)
  • 著者名/発表者名: Aly Mahmoud Khamis、Ninomiya Kensuke、Adachi Shungo、Natsume Tohru、Hirose Tetsuro
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 516 号: 2 ページ: 419-423
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.06.061
  • NAID: 120006878349
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-Regulation between TDP-43 and Paraspeckles Promotes Pluripotency-Differentiation Transition (2019)
  • 著者名/発表者名: Modic Miha、Grosch Markus、Rot Gregor、Schirge Silvia、Lepko Tjasa、Yamazaki Tomohiro（中略）Hirose Tetsuro（20名中18番目）、Ule Jernej、Drukker Micha
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 74 号: 5 ページ: 951-965
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2019.03.041
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long noncoding RNA NEAT1 modulates immune cell functions and is suppressed in early onset myocardial infarction patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Gast M, Rauch B, Haghikia A, Nakagawa S, Haas J, Stroux A, Schmidt D, Schumann P, Weiss S, Jensen L, Kratzer A, Kraenkel N, Mller C, B;rnigen D, Hirose T, Blankenberg S, Escher F, Khl A, Kuss A, Meder B, Landmesser U, Zeller T, Poller W.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: in press 号: 13 ページ: 1886-1906
  • DOI: 10.1093/cvr/cvz085
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The expression of long noncoding RNA NEAT1 is reduced in schizophrenia and modulates oligodendrocytes transcription. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsel P, Roussos P, Fam P, Khan S, Tan W, Hirose T, Nakagawa S, Pletnikov MV, Haroutunian V.
  • 雑誌名: NPJ Schizophr. 巻: 5 号: 1 ページ: 3-3
  • DOI: 10.1038/s41537-019-0071-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Molecular dissection of nuclear paraspeckles: towards understanding the emerging world of the RNP milieu. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa S, Yamazaki T, Hirose T.
  • 雑誌名: Open Biology 巻: 8 号: 10 ページ: 180150-180150
  • DOI: 10.1098/rsob.180150
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CRISPRa-mediated NEAT1 lncRNA upregulation induces formation of intact paraspeckles. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T, Fujikawa C, Kubota A, Takahashi A, Hirose T.
  • 雑誌名: Biochemical and biophysical research communications 巻: 504 号: 1 ページ: 218-224
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.08.158
  • NAID: 120006725828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long noncoding RNA NEAT1 (nuclear paraspeckle assembly transcript 1) is critical for phenotypic switching of vascular smooth muscle cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ahmed ASI, Dong K, Liu J, Wen T, Yu L, Xu F, Kang X, Osman I, Hu G, Bunting KM, Crethers D, Gao H, Zhang W, Liu Y, Wen K, Agarwal G, Hirose T, Nakagawa S, Vazdarjanova A, Zhou J.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 115 号: 37
  • DOI: 10.1073/pnas.1803725115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Domains of NEAT1 Architectural lncRNA Induce Paraspeckle Assembly through Phase Separation (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki Tomohiro、Souquere Sylvie、Chujo Takeshi、Kobelke Simon、Chong Yee Seng、Fox Archa H.、Bond Charles S.、Nakagawa Shinichi、Pierron Gerard、Hirose Tetsuro
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 70 号: 6 ページ: 1038-1053
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2018.05.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Paraspeckles: Where Long Noncoding RNA Meets Phase Separation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fox AH, Nakagawa S, Hirose T, Bond CS.
  • 雑誌名: Trends Biochem Sci. 巻: 43(2) 号: 2 ページ: 124-135
  • DOI: 10.1016/j.tibs.2017.12.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nuclear bodies built on architectural long noncoding RNAs: unifying principles of their construction and function (2017)
  • 著者名/発表者名: Chujo T, Hirose T.
  • 雑誌名: Mol Cells. 巻: 31;40(12) ページ: 889-896
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neat1 is a p53-inducible lincRNA essential for transformation suppression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mello SS, Sinow C, Raj N, Mazur PK, Bieging-Rolett K, Broz DK, Imam JFC, Vogel H, Wood LD, Sage J, Hirose T, Nakagawa S, Rinn J, Attardi LD.
  • 雑誌名: Genes Dev. 巻: 31(11) 号: 11 ページ: 1095-1108
  • DOI: 10.1101/gad.284661.116
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Unusual semi‐extractability as a hallmark of nuclear body‐associated architectural noncoding RNAs (2017)
  • 著者名/発表者名: Chujo T, Yamazaki T, Kawaguchi T, Kurosaka S, Takumi T, Nakagawa S, Hirose T
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: - 号: 10 ページ: 861-868
  • DOI: 10.15252/embj.201695848
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] RNase Sensitivity Screening for Nuclear Bodies with RNA Scaffolds in Mammalian Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Mannen, T. and Hirose, T.
  • 雑誌名: Bio-protocol 巻: 7 号: 8
  • DOI: 10.21769/bioprotoc.2232
  • 査読あり
• [学会発表] Formation of phase separated membrane-less nuclear bodies by long noncoding RNA (2019)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Hirose
  • 学会等名: EMBO workshop, RNP network dynamics in development and disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Architectural noncoding RNA controlling liquid-liquid phase separation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Hirose
  • 学会等名: 84th Cold Spring Harbor Laboratory Symposium on Quantitative Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ノンコーディングRNAによる核内相分離構造体の形成機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬哲郎
  • 学会等名: 第38回日本認知症学会学 術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ノンコーディング RNA による相分離構造体の形成機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬哲郎
  • 学会等名: 日本リウマチ学会 第6回JCRベーシックリサーチカンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞内の相分離構造体形成を主導する RNA の役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬哲郎
  • 学会等名: 日本化学会秋季事業第9回 CSJ化学フェスタ2019
  • 招待講演
• [学会発表] Nuclear architecture by long noncoding RNAs through phase separation (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Hirose
  • 学会等名: China Nucleic Acids Forum 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Nuclear body formation by long noncoding RNAs through phase separation (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Hirose
  • 学会等名: JAJ meeting 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Formation and function of phase separated nuclear bodies with architectural noncoding RNAs (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Hirose
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会(ワークショップ)
  • 招待講演
• [学会発表] Ancient and Modern RNA Worlds (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Hirose
  • 学会等名: The 2nd GI-CoRE GSQ, GSB, & IGM Joint Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanism of Nuclear Body Formation by Architectural Noncoding RNAs (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Hirose
  • 学会等名: SIL エキ スパートシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ノンコーディング RNA による細胞内構造構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬哲郎
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] ノンコーディング RNA による細胞内構造構築 (2018)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬哲郎
  • 学会等名: 第12回日本エピジェネティック研究 会
  • 招待講演
• [学会発表] Dissection of elements and machinery of architectural noncoding RNAs (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Hirose
  • 学会等名: Keystone symposium Noncoding RNAs: Form, Function, Physiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 核内構造体アーキテクチュラルRNAの探索手法の開発：難溶性RNA-seqとFABS法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中條岳志、田中くみ子、山崎智弘、萬年太郎、川口哲哉、黒坂哲、内匠透、中川真一、廣瀬哲郎
  • 学会等名: 第3回北海道大学・部局横断シンポジウム
• [学会発表] 核内構造体パラスペックルはNEAT1 lncRNAの複数の機能RNAドメインが協働することにより構築される (2018)
  • 著者名/発表者名: 山崎 智弘、 Sylvie Souquere、 吉野 彪羅、 高桑 央、 中條 岳志、 Archa H. Fox、 中川 真一、 Gerard Pierron、 廣瀬 哲郎
  • 学会等名: 第3回北海道大学・部局横断シンポジウム
• [学会発表] Dissection of NEAT1 lncRNA domains to establish distinct, highly ordered, phase-separated paraspeckle nuclear body (2018)
  • 著者名/発表者名: 山崎 智弘, Sylvie Souquere, 吉野 彪羅, 高桑 央, 木立 尚孝, Archa H. Fox, Charles S. Bond, 中川 真一, Gerard Pierron、廣瀬 哲郎
  • 学会等名: Keystone symposium Noncoding RNAs: Form, Function, Physiology
  • 国際学会
• [学会発表] ノンコーディング RNAによる細胞内構造構築機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬 哲郎
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Dissection of Architectural Noncoding RNA Elements and Machinery (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬 哲郎
  • 学会等名: 第43回内藤コンファレンス
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Nuclear Architecture by Long Noncoding RNAs (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬 哲郎
  • 学会等名: 日韓(HU-KSMCB)ジョイントシンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] Noncoding RNA-dependent Nuclear Body Formation through Liquid-liquid Phase Separation (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬 哲郎
  • 学会等名: 第40回日本神経科学会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Dissection of Architectural Noncoding RNA Elements and Machinery, (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬 哲郎
  • 学会等名: Symposium on Multidisciplinary insights into higher order biological complexes
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Architectural Function of Noncoding RNA for Subcellular Structures (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬 哲郎
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会（ConBio2017）
  • 国際学会
• [学会発表] Nuclear Architecture by Long Noncoding RNAs (2017)
  • 著者名/発表者名: 廣瀬 哲郎
  • 学会等名: 11th International Symposium on Nanomedicine (ISNM2017)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The specific domains of architectural NEAT1 lncRNA induces the formation of the distinct phase-separated paraspeckle nuclear body (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Yamazaki, Taro Mannen, Sylvie Souquere, Hisanori Kiryu, Archa H. Fox, Shinichi Nakagawa, Gerard Pierron and Tetsuro Hirose
  • 学会等名: RNA Society Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Unusual semi-extractability as a hallmark of nuclear body-associated architectural long noncoding RNAs (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Chujo, Tomohiro Yamazaki, Tetsuya Kawaguchi, Satoshi Kurosaka, Shinichi Nakagawa, and Tetsuro Hirose
  • 学会等名: RNA Society Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Unusual semi-extractability as a hallmark of nuclear body-associated architectural long noncoding RNAs (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Chujo and Tetsuro Hirose
  • 学会等名: 2nd International Symposium for Noncoding RNA Neo-Taxonomy in conjunction with Tokyo RNA Club 23rd Meeting
• [学会発表] The specific region of architectural NEAT1 lncRNA induces the formation of the phase-separated paraspeckle nuclear body (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Yamazakia, Taro Mannena, Sylvie Souquereb, Hisanori Kiryu, Archa H. Foxc,d, Shinichi Nakagawae, Gerard Pierronb and Tetsuro Hirose
  • 学会等名: 第４３回内藤コンファレンス 非コードRNA：生物学、化学、そして疾患
  • 国際学会
• [学会発表] The specific regions of architectural NEAT1 lncRNA induce the formation of the phase-separated paraspeckle nuclear body (2017)
  • 著者名/発表者名: 山崎智弘、萬年太郎、Sylvie Souquere、木立尚孝、Archa H. Fox、中川真一、Gerard Pierron、廣瀬哲郎
  • 学会等名: 第54回日本生化学会北海道支部例会
• [学会発表] 核内構造体形成のアーキテクチュラル長鎖ncRNAの共通特性としての難抽出性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中條岳志、山崎智弘、黒坂哲、内匠透、中川真一、廣瀬哲郎
  • 学会等名: 第54回日本生化学会北海道支部例会
• [学会発表] NEAT1長鎖ノンコーディングRNAは液相分離を誘導することで核内構造体パラスペックルを構築する (2017)
  • 著者名/発表者名: 山崎 智弘、Sylvie Souquere 、木立 尚孝、Archa H. Fox 、中川 真一、Gerard Pierron 、廣瀬 哲郎
  • 学会等名: 第19回日本RNA学会年会
• [学会発表] Unusual semi-extractability as a hallmark of nuclear body-associated architectural long noncoding RNAs (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Chujo, Tomohiro Yamazaki, Tetsuya Kawaguchi, Satoshi Kurosaka, Shinichi Nakagawa, and Tetsuro Hirose
  • 学会等名: 第19回日本RNA学会年会
• [学会発表] 核内構造体パラスペックル内のNEAT1lncRNAの空間的配置を規定する分子メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉野彪羅、山崎智弘、廣瀬哲郎
  • 学会等名: 第19回日本RNA学会年会
• [学会発表] Molecular mechanisms to determine spatial organization of NEAT1 lncRNA within the paraspeckles (2017)
  • 著者名/発表者名: Hyura Yoshino, Tomohiro Yamazaki, Tetsuro Hirose
  • 学会等名: RNAフロンティアミーティング2017
• [学会発表] 核内構造体パラスペックルが独立した構造体として存在するための分子メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高桑 央、山崎 智弘、Sylvie Souquere、 Gerard Pierron、 廣瀬 哲郎
  • 学会等名: RNAフロンティアミーティング2017
• [学会発表] 核内構造体パラスペックルはNEAT1 lncRNAの複数の機能ドメインにより構築される (2017)
  • 著者名/発表者名: 山崎智弘、Sylvie Souquere、木立 尚孝、Archa H. Fox、中川 真一、Gerard Pierron、廣瀬 哲郎
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会（ConBio2017）
• [備考] ノンコーディングRNA構造体nSBの新機能を発見～温度を感知したリン酸化反応の「るつぼ」として働く～
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/2019/12/rnansb.html
• [備考] ノンコーディング RNA の新暗号を解読 ~ゲノム機能に必要な新しい配列ルールの理解に貢献~
• [備考] プレスリリース「抽出しにくい RNA」から核内顆粒形成に関わる癌関連ノンコーディングRNAを発見
  • URL: https://www.hokudai.ac.jp/news/170413_pr.pdf
• [備考] 研究成果：「抽出しにくいRNA」から核内顆粒形成に関わる癌関連ノンコーディングRNAを発見
  • URL: http://www.igm.hokudai.ac.jp/achievements/20170413EMBO.php