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胃プロトンポンプの構造生理学研究

研究課題

研究課題/領域番号 17H03653
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 機能生物化学
研究機関名古屋大学

研究代表者

阿部 一啓  名古屋大学, 細胞生理学研究センター, 准教授 (60596188)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2021-03-31
研究課題ステータス 完了 (2020年度)
配分額 *注記
17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円)
2020年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2019年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2017年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
キーワード機能生物化学 / 膜タンパク質 / P型ATPase / 胃プロトンポンプ / 胃 / X線結晶構造解析 / Cryo EM / 能動輸送体 / 構造生物学 / P-type ATPases / 蛋白質 / 構造解析 / P-type ATPase
研究成果の概要

胃プロトンポンプの高分解能構造を決定し、なぜ我々の胃の中が強い酸性になっているのかが分子レベルで理解できた(Abe et al., 2018, Nature)。K+結合構造も解析し、輸送するイオンの個数を明確に決定、限られたエネルギーによって胃に強酸を輸送する仕組みを明らかにした(Yamamoto et al., 2019, eLife)。
我々はまた、アポトーシスに関わる脂質フリッパーゼの構造解析に成功し(Nakanishi et al., 2020, JBC; Nakanishi et al., 2020, Cell Rep)、その分子メカニズムを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

少なくともヒトの組織において最大のイオン濃度勾配を作り出すことのできる胃プロトンポンプの最も重要なメカニズム『どのようにしてpH1もの強酸(胃酸)に対してH+を輸送することができるのかが明らかになった。
不快な胸焼けを伴う胃炎は、胃の中が強い酸性の為に引き起こされる。胃プロトンポンプの高分解能構造は、現在臨床利用される胃酸抑制剤の改良や、新たな作用機序をもった薬剤の論理的設計に資する。
脂質フリッパーゼの構造解析によって、イオンポンプと近縁のタンパク質でありながら、どのようにイオンと比して巨大な基質(リン脂質)を輸送できるのか、その分子メカニズムを明らかにした。

報告書

(5件)
  • 2020 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2019 実績報告書
  • 2018 実績報告書
  • 2017 実績報告書
  • 研究成果

    (28件)

すべて 2020 2019 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 5件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 7件、 招待講演 14件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University of southern Denmark(デンマーク)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] University of Southern Denmark(デンマーク)

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] Crystal structure of a human plasma membrane phospholipid flippase2020

    • 著者名/発表者名
      Nakanishi Hanayo、Irie Katsumasa、Segawa Katsumori、Hasegawa Kazuya、Fujiyoshi Yoshinori、Nagata Shigekazu、Abe Kazuhiro
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 295 号: 30 ページ: 10180-10194

    • DOI

      10.1074/jbc.ra120.014144

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Transport Cycle of Plasma Membrane Flippase ATP11C by Cryo-EM2020

    • 著者名/発表者名
      Nakanishi Hanayo、Nishizawa Tomohiro、Segawa Katsumori、Nureki Osamu、Fujiyoshi Yoshinori、Nagata Shigekazu、Abe Kazuhiro
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 32 号: 13 ページ: 108208-108208

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2020.108208

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Isoform-selective regulation of mammalian cryptochromes2020

    • 著者名/発表者名
      Miller Simon、Son You Lee、Aikawa Yoshiki、Makino Eri、Nagai Yoshiko、Srivastava Ashutosh、Oshima Tsuyoshi、Sugiyama Akiko、Hara Aya、Abe Kazuhiro、Hirata Kunio、Oishi Shinya、Hagihara Shinya、Sato Ayato、Tama Florence、Itami Kenichiro、Kay Steve A.、Hatori Megumi、Hirota Tsuyoshi
    • 雑誌名

      Nature Chemical Biology

      巻: - 号: 6 ページ: 676-685

    • DOI

      10.1038/s41589-020-0505-1

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Isoform-selective regulation of mammalian cryptochromes2020

    • 著者名/発表者名
      Simon Miller, You Lee Son, Yoshiki Aikawa, Eri Makino, Yoshiko Nagai, Ashutosh Srivastava, Tsuyoshi Oshima, Akiko Sugiyama, Aya Hara, Kazuhiro Abe, Kunio Hirata, Shinya Oishi, Shinya Hagihara, Ayato Sato, Florence Tama, Kenichiro Itami, Steve A. Kay, Megumi Hatori & Tsuyoshi Hirota
    • 雑誌名

      Nat. Chem. Biol.

      巻: in press

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] A single K+-binding site in the crystal structure of the gastric proton pump2019

    • 著者名/発表者名
      Yamamoto Kenta、Dubey Vikas、Irie Katsumasa、Nakanishi Hanayo、Khandelia Himanshu、Fujiyoshi Yoshinori、Abe Kazuhiro
    • 雑誌名

      eLife

      巻: 8

    • DOI

      10.7554/elife.47701

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Purified F-ATP synthase forms a Ca2+dependent high-conductance channel matching the mitochondrial permeability transition pore.2019

    • 著者名/発表者名
      Urbani A,Giorgio V,Carrer A, Franchin C,Arrigoni G, Jiko C,Abe K,Maeda S, Sginzawa-Itoh K, Bogers JF, McMillan DG, Gerle C, Szabo I, Bernardi P
    • 雑誌名

      Nature communications

      巻: 4341 号: 1 ページ: 4341-4341

    • DOI

      10.1038/s41467-019-12331-1

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Crystal structures of the gastric proton pump2018

    • 著者名/発表者名
      Abe Kazuhiro、Irie Katsumasa、Nakanishi Hanayo、Suzuki Hiroshi、Fujiyoshi Yoshinori
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 556 号: 7700 ページ: 214-218

    • DOI

      10.1038/s41586-018-0003-8

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] K+ binding and proton redistribution in the E2P state of the H+, K+-ATPase2018

    • 著者名/発表者名
      Dubey Vikas、Han Minwoo、Kopec Wojciech、Solov’yov Ilia A.、Abe Kazuhiro、Khandelia Himanshu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 8 号: 1 ページ: 1-11

    • DOI

      10.1038/s41598-018-30885-w

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [雑誌論文] The cryo-EM structure of gastric H+,K+-ATPase with bound BYK99, a high-affinity member of K+-competitive, imidazo[1,2-a]pyridine inhibitors2017

    • 著者名/発表者名
      Abe Kazuhiro、Shimokawa Jun、Naito Mao、Munson Keith、Vagin Olga、Sachs George、Suzuki Hiroshi、Tani Kazutoshi、Fujiyoshi Yoshinori
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 号: 1 ページ: 6632-6632

    • DOI

      10.1038/s41598-017-06698-8

    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 『細胞死を司るポンプ』脂質フリッパーゼATP11Cの結晶構造とCryoEM構造2020

    • 著者名/発表者名
      阿部一啓
    • 学会等名
      日本生体エネルギー研究会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] 細胞膜フリッパーゼATP11Cの構造機能解析2020

    • 著者名/発表者名
      阿部一啓
    • 学会等名
      第93回日本生化学会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] Crystal structures of the gastric proton pump - molecular basis for the binding of acid suppressants, H+-extrusion and K+-counter-transport2020

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Abe
    • 学会等名
      日本薬学会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Structural basis of the proton extrusion mechanism of the gastric proton pump2020

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Abe
    • 学会等名
      第97回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Molecular mechanisms for the drug binding, H+-extrusion and the K+ counter-transport2019

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Abe
    • 学会等名
      Academia Sinica IBC seminar
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Crystal structure of the gastric proton pump2019

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Abe
    • 学会等名
      World Laureates Forum 2nd conference
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] X線結晶学とクライオ電顕で得られた構造情報の上手な活用法 ~胃プロトンポンプの構造解析を例として~2019

    • 著者名/発表者名
      阿部一啓
    • 学会等名
      2019年度生理研研究会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 胃プロトンポンプの輸送機構に対する構造基盤2019

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Abe
    • 学会等名
      生物物理第57回年会 台湾‐日本 二国間シンポジウム:X線結晶構造解析とクライオ電顕2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Structural basis for the H+-extrusion and the K+-occlusion of the gastric proton pump2019

    • 著者名/発表者名
      Kazuhiro Abe
    • 学会等名
      Society of General Physiology /SOBLA 2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 胃の強酸性化の分子メカニズム ‐胃プロトンポンプの結晶構造解析2018

    • 著者名/発表者名
      阿部一啓
    • 学会等名
      生体エネルギー研究会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Crystal structures of the gastric proton pump2018

    • 著者名/発表者名
      Abe K
    • 学会等名
      AsCA
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 胃の強酸性化の秘密2018

    • 著者名/発表者名
      阿部一啓
    • 学会等名
      創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業 平成30年度BINDS公開シンポジウム
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 胃プロトンポンプの結晶構造によって明らかになったH+排出機構2018

    • 著者名/発表者名
      阿部一啓
    • 学会等名
      大阪大学蛋白質研究所セミナー
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Structural basis for the H+ extrusion and the transport stoichiometry of the gastric proton pump2018

    • 著者名/発表者名
      Abe K
    • 学会等名
      Frontiers in P-type ATPase Research 2018
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Structural and functional analysis of gastric H+,K+-ATPase2017

    • 著者名/発表者名
      Abe K.
    • 学会等名
      The 15th international conference on Na,K-ATPase and related transport ATPases
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Structural and functional analysis of gastric proton pump and acid suppressants2017

    • 著者名/発表者名
      Abe K.
    • 学会等名
      ConBio2017
    • 関連する報告書
      2017 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] 細胞生理学研究センター

    • URL

      http://www.cespi.nagoya-u.ac.jp/BasicBiol/kabe/2018_HP_Abe.pdf

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書

URL: 

公開日: 2017-04-28   更新日: 2022-01-27  

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