| 研究課題/領域番号 |
17H03664
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
生物物理学
|
|---|
| 研究機関 | 京都大学 |
|---|
研究代表者 |
加藤 博章 京都大学, 薬学研究科, 教授 (90204487)
|
|---|
| 研究分担者 |
中津 亨 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (50293949)
宮ノ入 洋平 大阪大学, 蛋白質研究所, 准教授 (80547521)
山口 知宏 京都大学, 薬学研究科, 助教 (80346791)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
|
| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2019年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2017年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
|
|---|
| キーワード | 多剤耐性 / 薬物動態 / 膜タンパク質 / 薬物トランスポーター / ATP / X線結晶解析 / 構造生物学 / トランスポーター / X線結晶学 / 薬理学 / 薬剤学 / 多剤排出ポンプ / X線 |
|---|
| 研究成果の概要 |
ガンの多剤耐性の原因となっている多剤排出トランスポーターP糖タンパク質は、内向型状態から外向型状態へと分子全体が大きくコンフォーメーション変化することで多種多様な薬物を細胞外へ排出している。これまでのところ、X線結晶構造解析により内向型状態の立体構造が決定されてきたが、ATPと結合する外向型状態の結晶は得られていなかった。我々は、内向型状態の構造安定化メカニズムを推定し、アミノ酸置換を導入して改良することにより、外向型状態を結晶化することに初めて成功し、多剤排出トランスポーターとしては世界最高の精度（1.9オングストローム）で立体構造を決定することに成功した。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
P糖タンパク質は、再発したガンがあらゆる抗がん剤に対して耐性を示して薬物治療を不可能にする原因分子であり、その制御は学術的にも社会的にも大きな意義を有している。今回の研究によって、P糖タンパク質の機能に必要な立体構造変化の詳細が明らかになったことから、どのようにして、この分子が多種多様な化合物を認識して排出することができるのかが解明された。すなわち、分子内部に大きな空洞を有しており、そこへ様々な大きさや化学構造の分子を捉え、排出の際には、その空洞を絞り出すように薬物を押し出していることが明らかになった。薬物分子設計の指針が得られたことは、将来の医薬品開発にとって大きな成果であるといえる。
|
