ULK1高次集積複合体によるオートファジー誘導シグナル感知機構の総合的理解

• 研究課題/領域番号: 17H03670
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 林 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (80551283)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2017年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: オートファジー / ULK1複合体 / シグナル伝達 / 高次集積体 / 分子機構 / 液滴形成 / 始動複合体 / 相分離 / 液滴 / 選択的基質 / 局在化メカニズム / 哺乳類細胞 / phase separation / mTORC1 / 哺乳類 / mTORC / pahse separation

研究成果の概要

オートファジー誘導に関わるULK1複合体へのシグナル伝達機構の解析から、mTORC1複合体とULK1の相互作用領域を配列中央の天然変性領域と特定し、シグナルの受け手となる因子が進化の過程でAtg13の天然変性領域からULK1へと移行していることを明らかにした。ULK1複合体の形成に関わる領域をULK1、ATG13、FIP200でそれぞれ特定し、さらにULK1複合体同士が自己集積することで液滴様の性質を持つことを見出した。ATG9ベシクルのリクルート機構として出芽酵母でのAtg13依存性経路に加えて、哺乳類は選択的オートファジー基質依存性経路を新たに獲得していることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

哺乳類でのオートファジー誘導機構については具体的な分子機構が不明であったが、mTORC1複合体とULK1の相互作用領域を特定することで、シグナル伝達機構が進化の過程で大きく変化し、哺乳類ではより複雑化していることを明らかにした。この成果は、哺乳類オートファジー研究に新たな視点を提供するだけでなく、創薬ターゲットとしてのULK1の有用性を示すものとなる。ATG9ベシクルのリクルート機構として新たに見出した分解基質依存性経路は、細胞内品質管理に関わる選択的オートファジーの効率化、厳密化のために獲得した経路と考えられ、恒常性オートファジーや選択的オートファジーの制御に関わる新しい発見である。

研究成果

• [雑誌論文] Evolution from covalent conjugation to non-covalent interaction in the ubiquitin-like ATG12 system (2019)
  • 著者名/発表者名: Pang, Y., Yamamoto, H., Sakamoto, H., Oku, M., Mutungi, J.K., Sahani, M.H., Kurikawa, Y., Kita, K., Noda, N.N., Sakai, Y., Jia, H., Mizushima, N.
  • 雑誌名: Nat. Struct. Mol. Biol. 巻: 26 号: 4 ページ: 289-296
  • DOI: 10.1038/s41594-019-0204-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] YKT6 as a second SNARE protein of mammalian autophagosomes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizushima, N., Matsui, T., and Yamamoto, H.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 15 号: 1 ページ: 176-177
  • DOI: 10.1080/15548627.2018.1532262
• [雑誌論文] Autophagosomal YKT6 is required for fusion with lysosomes independently of syntaxin 17. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsui, T., Jiang, P., Nakano, S., Sakamaki, Y., Yamamoto, H., and Mizushima, N.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 217 号: 8 ページ: 2633-2645
  • DOI: 10.1083/jcb.201712058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential requirement for ATG2A domains for localization to autophagic membranes and lipid droplets (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura Norito、Nishimura Taki、Sakamaki Yuriko、Koyama-Honda Ikuko、Yamamoto Hayashi、Mizushima Noboru
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 591 号: 23 ページ: 3819-3830
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12901
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Accumulation of undegraded autophagosomes by expression of dominant-negative STX17 (syntaxin 17) mutants (2017)
  • 著者名/発表者名: Uematsu Masaaki、Nishimura Taki、Sakamaki Yuriko、Yamamoto Hayashi、Mizushima Noboru
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 13 号: 8 ページ: 1452-1464
  • DOI: 10.1080/15548627.2017.1327940
  • 査読あり
• [学会発表] Evolution from covalent conjugation to non-covalent interaction in the ubiquitin-like ATG12 system (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H., Pang, Y., Sakamoto, H., Oku, M., Yazaki, E., Sakai, Y., Jia, H., Mizushima, N.
  • 学会等名: The 9th International Symposium on Autophagy
  • 国際学会
• [学会発表] オートファジー始動複合体の動的相互作用と分子集合形態の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本 林
  • 学会等名: ConBio 2017
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジータンパク質群の動的相互作用と分子集合形態の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山本 林
  • 学会等名: 第68回 日本電気泳動学会総会
  • 招待講演