シナプス-ナノカラムを形づくる分子の配置原理とシナプス疾患

• 研究課題/領域番号: 17H03678
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 生理学研究所
• 研究代表者: 深田 正紀 生理学研究所, 分子細胞生理研究領域, 教授 (00335027)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2019年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2018年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2017年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: シナプス / 蛋白質 / 脂質 / 脳・神経 / 酵素 / 生理学 / ナノドメイン / ナノカラム / タンパク質

研究成果の概要

神経細胞間（つまりシナプス間）の情報伝達は、シナプス前部とシナプス後部の精密な協調によって制御される。シナプス間隙に隔てられた２つの領域が協調して機能する仕組みとして、様々なシナプス接着分子や分泌蛋白質が報告されているが、その全容は不明である。本研究では、てんかん関連リガンド・受容体LGI1とADAM22がLGI1同士の結合を介してヘテロ4量体として存在することで、シナプス間を架橋していることを見出した。また、ヒトてんかん患者で報告されているLGI1変異を有するモデルマウスでは、この神経細胞間の橋渡しが破綻していることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

てんかんの原因となる分泌蛋白質LGI1と、その受容体であるADAM22が結合した状態の立体構造を決定することで、ADAM22がLGI1を介して神経細胞間の橋渡しをする様子を明らかにした。また、これまでに知られていたLGI1変異の中で発症の仕組みが不明であった変異に関して、新たな発症の仕組みを明らかにした。本研究は、神経シナプス機能の調節機構とてんかん病態の一端を明らかにしたと言える。

研究成果

• [国際共同研究] UCSF/Chicago University(米国)
• [国際共同研究] Institut Curie(フランス)
• [国際共同研究] DZNE(ドイツ)
• [国際共同研究] UCL Institute of Neurology(英国)
• [国際共同研究] University of Helsinki(フィンランド)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] University of Edinburgh(英国)
• [国際共同研究] University of Chicago/University of California, San Francisco/University of Michigan(米国)
• [国際共同研究] DZNE(ドイツ)
• [国際共同研究] Institute of Science and Technology(オーストリア)
• [国際共同研究] Utrecht University(オランダ)
• [雑誌論文] The extracellular domain of angulin-1 and palmitoylation of its cytoplasmic region are required for angulin-1 assembly at tricellular contacts (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukako Oda, Taichi Sugawara, Yuko Fukata, Yasushi Izumi, Tetsuhisa Otani, Tomohito Higashi, Masaki Fukata, Mikio Furuse
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 13 ページ: 4289-4302
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.010491
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Cerebrospinal Fluid Monoclonal LGI1 Autoantibodies Increase Neuronal Excitability (2020)
  • 著者名/発表者名: Kornau Hans‐Christian、Kreye Jakob、Stumpf Alexander、Fukata Yuko、Parthier Daniel、Sammons Rosanna P.、Imbrosci Barbara、Kurpjuweit Sarah、Kowski Alexander B.、Fukata Masaki、Pruss Harald、Schmitz Dietmar
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 87 号: 3 ページ: 405-418
  • DOI: 10.1002/ana.25666
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamic palmitoylation controls the microdomain localization of the DKK1 receptors CKAP4 and LRP6 (2019)
  • 著者名/発表者名: Sada Ryota、Kimura Hirokazu、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Yamamoto Hideki、Kikuchi Akira
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 12 号: 608 ページ: 9519-9519
  • DOI: 10.1126/scisignal.aat9519
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ABHD10 is an S-depalmitoylase affecting redox homeostasis through peroxiredoxin-5 (2019)
  • 著者名/発表者名: Cao Yang、Qiu Tian、Kathayat Rahul S.、Azizi Saara-Anne、Thorne Anneke K.、Ahn Daniel、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Rice Phoebe A.、Dickinson Bryan C.
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: 15 号: 12 ページ: 1232-1240
  • DOI: 10.1038/s41589-019-0399-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting CCR5 trafficking to inhibit HIV-1 infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Boncompain Gaelle、Herit Floriane、Tessier Sarah、Lescure Aurianne、Del Nery Elaine、Gestraud Pierre、Staropoli Isabelle、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Brelot Anne、Niedergang Florence、Perez Franck
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 5 号: 10
  • DOI: 10.1126/sciadv.aax0821
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Systematic Screening of Depalmitoylating Enzymes and Evaluation of Their Activities by the Acyl-PEGyl Exchange Gel-Shift (APEGS) Assay (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanadome T, Yokoi N, Fukata Y, Fukata M.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 印刷中 ページ: 83-98
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-9532-5_7
  • ISBN: 9781493995318, 9781493995325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Limbic Encephalitis in a Cat with Hippocampal Necrosis, putatively associated with DCC (deleted in colorectal cancer; Netrin-1 Receptor) Antibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa D, Ohnishi Y, Koyama E, Matsunaga S, Ohtani S, Nakanishi A, Shiga T, Chambers JK, Uchida K, Yokoi N, Fukata Y, Fukata M.
  • 雑誌名: J Vet Intern Med 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 1440-1445
  • DOI: 10.1111/jvim.15492
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis of epilepsy-related ligand-receptor complex LGI1-ADAM22 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamagata Atsushi、Miyazaki Yuri、Yokoi Norihiko、Shigematsu Hideki、Sato Yusuke、Goto-Ito Sakurako、Maeda Asami、Goto Teppei、Sanbo Makoto、Hirabayashi Masumi、Shirouzu Mikako、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Fukai Shuya
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1546-1546
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03947-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term clinical follow-up of a patient with non-paraneoplastic cerebellar ataxia associated with anti-mGluR1 autoantibodies (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshikura Nobuaki、Kimura Akio、Fukata Masaki、Fukata Yuko、Yokoi Norihiko、Harada Naoko、Hayashi Yuichi、Inuzuka Takashi、Shimohata Takayoshi
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 319 ページ: 63-67
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2018.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis of epilepsy-related ligand-receptor complex LGI1-ADAM22 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamagata A, Miyazaki Y, Yokoi N, Shigematsu H, Sato Y, Goto-Ito S, Maeda A, Goto T, Sanbo M, Hirabayashi M, Shirouzu M, Fukata Y, Fukata M, Fukai S
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurobiology of autoimmune encephalitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukata M, Yokoi N, Fukata Y.
  • 雑誌名: Curr Opin Neurobiol 巻: 48 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.conb.2017.07.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] パルミトイル化修飾酵素を軸とした神経機能研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平田 哲也，深田 優子，深田 正紀
  • 雑誌名: 生化学 巻: 90
  • NAID: 40021617357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic Palmitoylation Targets MAP6 to the Axon to Promote Microtubule Stabilization during Neuronal Polarization (2017)
  • 著者名/発表者名: Tortosa E, Adolfs Y, Fukata M, Pasterkamp RJ, Kapitein LC, Hoogenraad CC
  • 雑誌名: Neuron 巻: 94 号: 4 ページ: 809-825
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2017.04.042
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Secreted Metalloproteinase ADAMTS-3 Inactivates Reelin (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogino H, Hisanaga A, Kohno T, Kondo Y, Okumura K, Kamei T, Sato T, Asahara H, Tsuiji H, Fukata M, Hattori M
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 37 号: 12 ページ: 3181-3191
  • DOI: 10.1523/jneurosci.3632-16.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In situ screening for postsynaptic cell adhesion molecules during synapse formation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uemura T, Maeda A, Yasumura M, Shimada T, Fukata Y, Fukata M, Yoshida T
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 印刷中 ページ: 295-302
  • DOI: 10.1093/jb/mvx030
  • NAID: 40021380573
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coupling of a voltage-gated Ca2+ channel homologue with a plasma membrane H+-ATPase in yeast (2017)
  • 著者名/発表者名: Cho T, Ishii-Kato A, Fukata Y, Nakayama Y, Iida K, Fukata M, Iida H
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 22 号: 1 ページ: 94-104
  • DOI: 10.1111/gtc.12458
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epilepsy and synaptic proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Fukata M
  • 雑誌名: Curr Opin Neurobiol 巻: 45 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.conb.2017.02.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Synapse maturation regulated by palmitate cycling on PSD-95 and trans-synaptic LGI1 and ADAM22 (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukata Masaki
  • 学会等名: CFC seminar series Spring
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The LGI1-ADAM22 protein complex in synaptic transmission and synaptic disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukata Masaki
  • 学会等名: 2019 Korea-Yonsei-NIPS International Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] シナプス成熟機構とその破綻による病態機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 深田正紀
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Physiological roles of trans-synaptic LGI1-ADAM22-MAGUK complex (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukata Yuko、Hirano Yoko、Inahashi Hiroki、Miyazaki Yuri、Yokoi Norihiko、Sanbo Makoto、Goto Teppei、Hirabayashi Masumi, Fukata Masaki
  • 学会等名: Neuroscience Meeting SfN 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Binding mode and physiological role of epilepsy-related ligand/receptor LGI1-ADAM22 complex based on structural analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Yamagata A, Yokoi N, Fukata Y, Fukai S, Fukata M
  • 学会等名: Neuroscience 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Synapse maturation regulated by palmitate cycling on PSD-95 and trans-synaptic LGI1 and ADAM22 (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukata Y, Yokoi N, Hirata T, Miyazaki Y, Hirano Y, Fukata M
  • 学会等名: 2018 ASCB | EMBO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Structural basis of epilepsy-related ligand-receptor complex LGI1-ADAM22 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamagata A, Miyazaki Y, Shigematsu H, Shirouzu M, Fukata Y, Fukata M, Fukai S
  • 学会等名: 日本生物物理学会第56回年会
• [学会発表] てんかんの原因となる蛋白質複合体 LGI1-ADAM22 の構造基盤 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山形敦史、 宮崎裕理、深田優子、深田正紀、深井周也
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 抗mGluR1 抗体陽性小脳性運動失調症2症例の臨床像の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉倉延亮、安井敬三、木村暁夫、横井紀彦、深田優子、深田正紀、下畑享良
  • 学会等名: 第30回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] Pathophysiological role of epilepsy-related LGI1 and ADAM22 in hippocampal synaptic development (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: Spring Hippocampal Research Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Local palmitoylation machinery in the postsynaptic nanodomain organization (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: 5th Annual iGluR Retreat
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of local palmitoylation machinery in the postsynaptic nanodomain organization (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata, Norihiko Yokoi, Yuko Fukata
  • 学会等名: 13th International congress of the Polish Neuroscience Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 局所パルミトイル化サイクルによるシナプス・ナノドメイン構築 (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukata
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: https://www.nips.ac.jp/fukata/
• [備考] 自然科学研究機構 生理学研究所 生体膜研究部門ホームページ
  • URL: http://www.nips.ac.jp/fukata/
• [備考] てんかんの原因タンパク質が神経細胞間の橋渡しをする仕組みを解明
  • URL: http://www.nips.ac.jp/release/2018/04/post_363.html