白血病融合遺伝子産物によるHox遺伝子活性化の分子メカニズム

• 研究課題/領域番号: 17H03679
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細胞生物学
• 研究機関: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
• 研究代表者: 岡 正啓 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 細胞核輸送ダイナミクスプロジェクト, プロジェクトリーダー (40432504)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2017年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: CRM1 / ヌクレオポリン / 白血病 / HOX / 融合遺伝子 / 細胞核 / 遺伝子発現 / 核輸送因子 / 細胞・組織 / 融合遺伝子産物 / 遺伝子 / 癌 / ゲノム / 発現制御

研究成果の概要

急性白血病でみられるHOX（ホメオボックス）遺伝子発現異常の分子メカニズムは未だに謎が多い。本研究ではヒト白血病細胞株において、核膜孔構成因子（ヌクレオポリン）融合遺伝子産物や変異型NPM1など核外輸送因子CRM1と相互作用する白血病関連因子が、クロマチンに結合しているCRM1によってHOXクラスター領域にリクルートされ、HOX遺伝子を活性化していることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、核―細胞質間分子輸送機構の異常と病態との関連が明らかになりつつある。本研究によって、核から細胞質への分子輸送に必須の核外輸送因子CRM1と核膜孔構成因子（ヌクレオポリン）との相互作用や、CRM1と核外移行シグナルとの相互作用が、白血病でみられるHOX遺伝子の発現異常にも深く関わっていることが明らかとなった。今後の新規治療薬の開発にもつながる成果であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Novel anti-flavivirus drugs targeting the nucleolar distribution of core protein (2020)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Makoto、Miyamoto Yoichi、Suzuki Tatsuya、Otani Mayumi、Inuki Shinsuke、Esaki Tsuyoshi、Nagao Chioko、Mizuguchi Kenji、Ohno Hiroaki、Yoneda Yoshihiro、Okamoto Toru、Oka Masahiro、Matsuura Yoshiharu
  • 雑誌名: Virology 巻: 541 ページ: 41-51
  • DOI: 10.1016/j.virol.2019.11.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIRT7 regulates the nuclear export of NF-κB p65 by deacetylating Ran (2019)
  • 著者名/発表者名: Sobuz Shihab U.、Sato Yoshifumi、Yoshizawa Tatsuya、Karim Fazlul、Ono Katsuhiko、Sawa Tomohiro、Miyamoto Yoichi、Oka Masahiro、Yamagata Kazuya
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research 巻: 1866 号: 9 ページ: 1355-1367
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2019.05.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chromatin-bound CRM1 recruits SET-Nup214 and NPM1c onto HOX clusters causing aberrant HOX expression in leukemia cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oka M, Mura S, Otani M, Miyamoto Y, Nogami J, Maehara K, Harada A, Tachibana T, Yoneda Y, Ohkawa Y
  • 雑誌名: Elife 巻: 8
  • DOI: 10.7554/elife.46667
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Importin α: functions as a nuclear transport factor and beyond (2018)
  • 著者名/発表者名: OKA Masahiro、YONEDA Yoshihiro
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 94 号: 7 ページ: 259-274
  • DOI: 10.2183/pjab.94.018
  • NAID: 130007430327
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2018-08-03
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correction: Development of oligonucleotide-based antagonists of Ebola virus protein 24 inhibiting its interaction with karyopherin alpha 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Keisuke、Kasahara Yuuya、Miyamoto Yoichi、Okuda Takumi、Kasai Tatsuro、Onodera Kentaro、Kuwahara Masayasu、Oka Masahiro、Yoneda Yoshihiro、Obika Satoshi
  • 雑誌名: Organic & Biomolecular Chemistry 巻: 16 号: 40 ページ: 7530-7530
  • DOI: 10.1039/c8ob90140f
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of oligonucleotide-based antagonists of Ebola virus protein 24 inhibiting its interaction with karyopherin alpha 1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Keisuke、Kasahara Yuuya、Miyamoto Yoichi、Takumi Okuda、Kasai Tatsuro、Onodera Kentaro、Kuwahara Masayasu、Oka Masahiro、Yoneda Yoshihiro、Obika Satoshi
  • 雑誌名: Organic & Biomolecular Chemistry 巻: 16 号: 24 ページ: 4456-4463
  • DOI: 10.1039/c8ob00706c
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of inflammatory responses by dynamic subcellular localization of RNA-binding protein Arid5a (2018)
  • 著者名/発表者名: Higa M, Oka M, Fujihara Y, Masuda K, Yoneda Y, Kishimoto T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 6:115(6) 号: 6
  • DOI: 10.1073/pnas.1719921115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 核外輸送因子CRM1の新たな機能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡正啓
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学年会
• [学会発表] マウス精子の形態形成における核輸送分子importin α4の機能的重要性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一、佐々木光穂、宮田治彦、物部容子、赤木謙一、伊川正人、米田悦啓、岡正啓
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学年会
• [学会発表] Kpna4 ノックアウトマウスにおける行動異常の分子的背景の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 櫻井航輝、宮本洋一、岡正啓、疋田貴俊
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学年会
• [学会発表] エストロゲン受容体αの細胞内移動における分子決定因子の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 盛山哲嗣、米田悦啓、岡正啓、山田雅己
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学年会
• [学会発表] The role of Crm1, a nuclear export receptor, in the regulation of gene expression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oka M, Mura S, Miyamoto Y, Ohkawa Y, Kimura H, Yoneda Y.
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会
• [学会発表] The nuclear transport factor importin α4 is involved in normal male fertility and brain development in mouse. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Itou T, Morita M, Nagai M, Sasaki M, Moriyama T, Loveland KL, Yoneda Y, Hikida T, Oka M.
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会
• [学会発表] Analysis of molecular determinants of estrogen receptor α mobility. (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriyama T, Yoneda Y, Oka M, Yamada M.
  • 学会等名: 第70回日本細胞生物学会
• [学会発表] 異所的な核膜孔構成因子―核輸送因子の相互作用がもたらす遺伝子発現異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡正啓
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 統合失調症関連症状を示す核輸送分子importin α4ノックアウトマウスの解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一、伊藤大一、森田真規子、永井理博、盛山哲嗣、Kate L. Loveland、米田悦啓、疋田貴俊、岡正啓
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 異所的な核膜孔構成因子―核輸送因子の相互作用がもたらす遺伝子発現異常 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一、伊藤大一、森田真規子、永井理博、盛山哲嗣、Kate L. Loveland、米田悦啓、疋田貴俊、岡正啓
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 翻訳開始点の異なる2つのトランスアルドラーゼが糖代謝全体に影響を及ぼす (2017)
  • 著者名/発表者名: 盛山哲嗣、田中秀、福本昌宏、辻村賢二、山田幸司、中山泰宗、馬場健史、福崎英一郎、米田悦啓、岡正啓
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学大会
• [学会発表] 生殖細胞形成とストレス応答におけるSTK35L1の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一、Penny A.F. Whiley, 岡正啓、Kete L. Loveland
  • 学会等名: 第69回日本細胞生物学大会
• [学会発表] Nup98融合遺伝子産物による Hox 遺伝子活性化のメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡正啓、村苑子、野上順平、前原一満、大川泰行、木村宏、米田悦啓
  • 学会等名: ConBio2017
• [学会発表] 人工核酸アプタマーを用いたエボラウイルスタンパク質に対するPPI阻害 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中敬介, 笠原勇矢, 宮本洋一, 笠井達郎, 小野寺健太郎, 桑原正靖, 岡正啓, 小比賀聡
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第3回年会
• [図書] タンパク質・RNAの核―細胞質間輸送 (阻害剤・活性化剤ハンドブック) (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一、岡正啓、米田悦啓
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
• [図書] タンパク質・RNAの核―細胞質間輸送、阻害剤・活性化剤ハンドブック (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一、岡正啓、米田悦啓
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Nuclear Architecture and Dynamics (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Y, Yoneda Y, Oka M.
  • 総ページ数: 618
  • 出版者: Academic press
• [図書] 核－細胞質間蛋白質輸送と創薬研究, 医学の歩み (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮本洋一, 米田悦啓
  • 総ページ数: 280
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 次世代がん治療 －発症・転移メカニズムからがん免疫療法・ウイルス、診断法まで (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田幸司、米田悦啓、岡正啓
  • 総ページ数: 386
  • 出版者: NTS
• [備考] 国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所
  • URL: https://www.nibiohn.go.jp/activities/nuclear-transport.html
• [備考] 国立研究開発法人 医薬基盤・健康・栄養研究所 細胞核輸送ダイナミクスプロジェクト
  • URL: https://www.oka-lab.info/
• [産業財産権] フラビウイルス感染に対する抗ウイルス治療 (2018)
  • 発明者名: 宮本洋一 他
  • 権利者名: 宮本洋一 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-101399
  • 出願年月日: 2018
• [産業財産権] 精神疾患モデル動物およびその製造方法 (2018)
  • 発明者名: 岡 正啓 他
  • 権利者名: 岡 正啓 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国
• [産業財産権] 精神疾患モデル動物およびその製造方法 (2018)
  • 発明者名: 岡 正啓 他
  • 権利者名: 岡 正啓 他
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018
  • 外国