腫瘍リンパ節標的型クラスターナノDDSによる複合がん免疫療法

• 研究課題/領域番号: 17H03974
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 中村 孝司 北海道大学, 薬学研究院, 助教 (20604458)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2017年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
• キーワード: ドラッグデリバリーシステム / 脂質ナノ粒子 / がん免疫療法 / リンパ節 / siRNA / 薬物送達学 / がん免疫 / ナノテクノロジー / 制御性T細胞 / ドラッグデリバリー / 腫瘍所属リンパ節

研究成果の概要

リンパ節へ優れた移行性を示す微小サイズの脂質ナノ粒子、リンパ節内のT細胞へ効率的に取り込まれる微小サイズ負電荷脂質ナノ粒子、抑制性樹状細胞の抑制性遺伝子IDO1をノックダウン可能なsiRNA搭載脂質ナノ粒子、免疫細胞への毒性を軽減する戦略に関する知見を得ることができた。特に、マイクロ流路デバイスを用いて調製した脂質ナノ粒子によるリンパ節デリバリーに関する成果は世界初である。これらの成果は、リンパ節を標的とした脂質ナノ粒子によるがん免疫療法の開発に有用な知見を与える。

研究成果の学術的意義や社会的意義

マイクロ流路デバイスを用いて調製した脂質ナノ粒子のリンパ節移行性やリンパ節内分布を調べた報告はなく、今回の成果は非常に重要な知見である。また、微小サイズかつ負電荷の脂質ナノ粒子がリンパ節内のT細胞へ効率的に取り込まれるという知見は、T細胞を標的とした脂質ナノ粒子開発へと繋がる有用なものである。さらに、樹状細胞やヒト免疫細胞へのsiRNA送達を効率的かつ低毒性で実現する脂質ナノ粒子は、リンパ節内の抑制環境を制御するための技術として期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] The Effect of Size and Charge of Lipid Nanoparticles Prepared by Microfluidic Mixing on Their Lymph Node Transitivity and Distribution (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takashi, Kawai Minori, Sato Yusuke, Maeki Masatoshi, Tokeshi Manabu, Harashima Hideyoshi
  • 雑誌名: Molecular Pharmaceutics 巻: 17 号: 3 ページ: 944-953
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b01182
  • 査読あり
• [雑誌論文] The silencing of indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) in dendritic cells by siRNA-loaded lipid nanoparticles enhances cell-based cancer immunotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Rikito, Nakamura Takashi, Kawakami Kyoko, Sato Yusuke, Harashima Hideyoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 11335-11335
  • DOI: 10.1038/s41598-019-47799-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Innovative nanotechnologies for enhancing nucleic acids/gene therapy: Controlling intracellular trafficking to targeted biodistribution (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takashi, Yamada Yuma, Sato Yusuke, Khalil A Ikramy, Harashima Hideyoshi
  • 雑誌名: Biomaterials 巻: 218 ページ: 119329-119329
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2019.119329
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Reducing the Cytotoxicity of Lipid Nanoparticles Associated with a Fusogenic Cationic Lipid in a Natural Killer Cell Line by Introducing a Polycation-Based siRNA Core (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takashi、Yamada Koharu、Fujiwara Yuki、Sato Yusuke、Harashima Hideyoshi
  • 雑誌名: Molecular Pharmaceutics 巻: 15 号: 6 ページ: 2142-2150
  • DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.7b01166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integration of nano drug-delivery system with cancer immunotherapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nakamura, Hideyoshi Harashima
  • 雑誌名: Therapeutic Delivery 巻: 8 号: 11 ページ: 987-1000
  • DOI: 10.4155/tde-2017-0071
  • 査読あり
• [学会発表] 脂質ナノ粒子のサイズと電荷がリンパ節移行とリンパ節内分布に与える影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村孝司、河合美典、佐藤悠介、真栄城正寿、渡慶次学、原島秀吉
  • 学会等名: 日本薬学会140年会
• [学会発表] ナノDDS技術を利用したがん免疫療法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村孝司
  • 学会等名: 第35回 日本DDS学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] siRNA搭載脂質ナノ粒子を用いた樹状細胞のIDO1発現制御と免疫細胞療法への展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 遠藤力斗、中村孝司、川上今日子、佐藤悠介、原島秀吉
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第34年会
• [学会発表] がん免疫療法のための核酸医薬DDS技術 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村孝司
  • 学会等名: 日本薬剤学会 第34年会
  • 招待講演
• [学会発表] siRNA搭載脂質ナノ粒子を用いた免疫細胞の遺伝子発現制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村孝司、黒井萌花、山田小春、藤原優希、藁科翔太、佐藤悠介、原島秀吉
  • 学会等名: 第22回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] 脂質ナノ粒子を用いたヒトNK細胞株NK-92へのsiRNA導入 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村孝司、山田小春、藤原優希、佐藤悠介、原島秀吉
  • 学会等名: 第34回日本DDS学会学術集会
• [学会発表] 微小化脂質ナノ粒子によるアジュバントのリンパ節送達 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村孝司、河合美典、佐藤悠介、真栄城正寿、渡慶次学、原島秀吉
  • 学会等名: 日本薬剤学会第33年会
• [学会発表] siRNA搭載脂質ナノ粒子を用いた樹状細胞のIDO発現抑制 (2018)
  • 著者名/発表者名: 遠藤力斗、中村孝司、佐藤悠介、原島秀吉
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部第145回例会
• [学会発表] ポリカチオンを用いたsiRNA搭載脂質ナノ粒子によるヒトNK細胞株への毒性の軽減 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田小春、中村孝司、藤原優希、佐藤悠介、原島秀吉
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部第145回例会
• [学会発表] 脂質ナノ粒子を基盤としたがん免疫療法のためのナノDDS開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村孝司
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトナチュラルキラー細胞株への毒性回避を目指したsiRNA搭載脂質ナノ粒子の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山田小春、中村孝司、藤原優希、佐藤悠介、原島秀吉
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] リンパ節内樹状細胞を標的とした極小ナノキャリアシステムの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河合美典、中村孝司、佐藤悠介、真栄城正寿、渡慶次学、原島秀吉
  • 学会等名: 第33会日本DDS学会学術集会
• [備考] 北海道大学大学院薬学研究院 薬剤分子設計学研究室ホームページ
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/yakusetu/index.html