新規生体脂質の代謝機構と機能の解明

• 研究課題/領域番号: 17H03980
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東京医科歯科大学 (2019); 秋田大学 (2017-2018)
• 研究代表者: 佐々木 雄彦 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (50333365)
• 研究分担者: 高須賀 俊輔 秋田大学, 医学系研究科, 助教 (90375262)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円); 2019年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2018年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2017年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
• キーワード: 細胞膜 / リン脂質 / 質量分析 / 病態モデルマウス / 病態モデル / 脂質 / キナーゼ / ホスファターゼ / がん / シグナル伝達

研究成果の概要

我々が発見した新規リン脂質について、動態、代謝機構と生理機能を解明する研究を推進した。様々な生物種由来試料の質量分析によって、真核生物に幅広く存在することが明らかとなった。生化学的、分子生物学的手法により、その代謝を制御する酵素群を同定し、一部は疾患の原因遺伝子産物であることを特定した。さらに、病態モデルマウスを活用し、疾患に伴う新規脂質の変動が明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

新規脂質の動態、代謝機構と生理機能を解明する研究を推進し、新しい研究分野の開拓につながる知見を世界に先駆けて得ることができた。これらが種々の疾患で特有の変動することが見出されたことから、薬物開発の新しい治療標的の提示、疾患バイオマーカーとしての活用の礎となることが期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] Univ. of Michigan/Univ. of California Irvine/Weill Cornell Medical College(米国)
• [国際共同研究] Babraham Institute(英国)
• [国際共同研究] Cornell Univ/Harvard Med. Sch/UC Irvine(USA)
• [国際共同研究] Babraham Inst/UCL Cancer Inst(UK)
• [国際共同研究] IMBA(AUT)
• [雑誌論文] Lysophosphatidylinositol‐acyltransferase‐1 is involved in cytosolic Ca2+ oscillations in macrophages (2019)
  • 著者名/発表者名: Takemasu Shinya、Ito Masaki、Morioka Shin、Nigorikawa Kiyomi、Kofuji Satoshi、Takasuga Shunsuke、Eguchi Satoshi、Nakanishi Hiroki、Matsuoka Isao、Sasaki Junko、Sasaki Takehiko、Hazeki Kaoru
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: - 号: 5 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/gtc.12681
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hippo pathway controls cell adhesion and context-dependent cell competition to influence skin engraftment efficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishio Miki、Miyachi Yousuke、Otani Junji、Tane Shoji、Omori Hirofumi、Ueda Fumihito、Togashi Hideru、Sasaki Takehiko、Mak Tak Wah、Nakao Kazuwa、Fujita Yasuyuki、Nishina Hiroshi、Maehama Tomohiko、Suzuki Akira
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 号: 4 ページ: 5548-5560
  • DOI: 10.1096/fj.201802005r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PIKfyve regulates melanosome biogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Liggins Marc C.、Flesher Jessica L.、Jahid Sohail、Vasudeva Priya、Eby Victoria、Takasuga Shunsuke、Sasaki Junko、Sasaki Takehiko、Boissy Raymond E.、Ganesan Anand K.
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 14 号: 3 ページ: e1007290-e1007290
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1007290
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic determinants of sensitivity to phosphatidylinositol 3-kinase pathway inhibitor in small-cell lung carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Makinoshima H et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: - 号: 9 ページ: 2179-2190
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-2109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TMEM55a localizes to macrophage phagosomes to downregulate phagocytosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Morioka Shin、Nigorikawa Kiyomi、Okada Eri、Tanaka Yoshimasa、Kasuu Yoshihiro、Yamada Miho、Kofuji Satoshi、Takasuga Shunsuke、Nakanishi Hiroki、Sasaki Takehiko、Hazeki Kaoru
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 巻: 131 号: 5 ページ: 213272-213272
  • DOI: 10.1242/jcs.213272
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Fatty acid binding protein 4 enhances prostate cancer progression by upregulating matrix metalloproteinases and stromal cell cytokine production (2017)
  • 著者名/発表者名: Huang Mingguo、Narita Shintaro、Inoue Takamitsu、Koizumi Atsushi、Saito Mitsuru、Tsuruta Hiroshi、Numakura Kazuyuki、Satoh Shigeru、Nanjo Hiroshi、Sasaki Takehiko、Habuchi Tomonori
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 67 ページ: 111780-111794
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22908
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PTEN Regulates PI(3,4)P 2 Signaling Downstream of Class I PI3K (2017)
  • 著者名/発表者名: Malek M、Kielkowska A、Chessa T、Anderson K E.、Barneda D、Pir P、Nakanishi H、Eguchi S、Koizumi A、Sasaki J、Juvin V、Kiselev VY.、Niewczas I、Gray A、Valayer A、Spensberger D、Imbert M、Felisbino S、Habuchi T、Beinke S、Cosulich S、Le Novere N、Sasaki T、Clark J、Hawkins PT.、Stephens LR.
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 68 号: 3 ページ: 566-580
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2017.09.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The effect and possible clinical efficacy of in vivo inhibition of neutrophil extracellular traps by blockade of PI3K-gamma on the pathogenesis of microscopic polyangiitis (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Hirotaka、Matsuyama Yasushi、Araki Sachiko、Koizumi Atsushi、Kariya Yumi、Takasuga Shunsuke、Eguchi Satoshi、Nakanishi Hiroki、Sasaki Junko、Sasaki Takehiko
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 28 号: 3 ページ: 530-541
  • DOI: 10.1080/14397595.2017.1367116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Docosahexaenoic acid preserves visual function by maintaining correct disc morphology in retinal photoreceptor cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindou Hideo、Koso Hideto、Sasaki Junko、Nakanishi Hiroki、Sagara Hiroshi、Nakagawa Koh M.、Takahashi Yoshikazu、Hishikawa Daisuke、Iizuka-Hishikawa Yoshiko、Tokumasu Fuyuki、Noguchi Hiroshi、Watanabe Sumiko、Sasaki Takehiko、Shimizu Takao
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 29 ページ: 12054-12064
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.790568
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid acyltransferase 3 tunes the membrane status of germ cells by incorporating docosahexaenoic acid during spermatogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Iizuka-Hishikawa Yoshiko、Hishikawa Daisuke、Sasaki Junko、Takubo Keiyo、Goto Motohito、Nagata Katsuyuki、Nakanishi Hiroki、Shindou Hideo、Okamura Tadashi、Ito Chizuru、Toshimori Kiyotaka、Sasaki Takehiko、Shimizu Takao
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 29 ページ: 12065-12076
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.791277
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased 16:0/20:4-phosphatidylinositol level in the post-mortem prefrontal cortex of elderly patients with schizophrenia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto J, Nakanishi H, Kunii Y, Sugiura Y, Yuki D, Wada A, Hino M, Niwa SI, Kondo T, Waki M, Hayasaka T, Masaki N, Akatsu H, Hashizume Y, Yamamoto S, Sato S, Sasaki T, Setou M, Yabe H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 7 ページ: 45050-45050
  • DOI: 10.1038/srep45050
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vps34 regulates myofibril proteostasis to prevent hypertrophic cardiomyopathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura H, Eguchi S, Sasaki J, Kuba K, Nakanishi H, Takasuga S, Yamazaki M, Goto A, Watanabe H, Itoh H, Imai Y, Suzuki A, Mizushima N, Sasaki T
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 号: 1 ページ: 89462-89478
  • DOI: 10.1172/jci.insight.89462
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Molecular mechanisms of phosphoinositide signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Junko Sasaki,Satoshi Eguchi,Hiroki Nakanishi,Takehiko Sasaki
  • 学会等名: 9th Federation of the Asian and Oceanian Physiological Societies Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The lipid phosphatase INPP4B is a tumor suppressor in the context of PTEN insufficiency (2018)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Sasaki, Satoshi Kofuji, Shunsuke Takasuga, Junko Sasaki
  • 学会等名: Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ホスホイノシタイドの異常と疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: 第176回 東京脂質談話会
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞膜リン脂質動態の生理と病態：An overview (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐々木雄彦
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] リポクオリティがプレクストリン相同ドメインと生体膜の相互作用に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本詠士、佐々木純子、Mark S.P. Sansom、佐々木雄彦
  • 学会等名: 第60回 日本脂質生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] INPP4B is a tumor suppressor in the context of PTEN insufficiency by modulating the levels of PI3K lipid products (2017)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Sasaki
  • 学会等名: International Symposium on Imaging Frontier 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がんのリン脂質代謝制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦
  • 学会等名: 第５回 がんと代謝制御研究会
  • 招待講演
• [学会発表] イノシトールリン脂質クオリティとシグナル伝達 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦
  • 学会等名: 第69回 日本細胞生物学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Quality of phosphoinositide in disease (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会（ConBio2017）
  • 招待講演
• [学会発表] 生体脂質を見る 、測る、理解する (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦
  • 学会等名: 第49回 日本臨床検査医学会東北支部総会第28回 日本臨床化学会東北支部総会
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症性リン脂質シグナルを抑制する SHIP1 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦
  • 学会等名: 第36回 日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] リン脂質のバイオロジー・疾患と質量分析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦
  • 学会等名: 第44回日本マススクリーニング学会
  • 招待講演
• [学会発表] イノシトールリン脂質のリポクオリティ解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 雄彦
  • 学会等名: 第42回日本医用マススペクトル学会年会
  • 招待講演
• [図書] 実験医学増刊 イノシトールリン脂質におけるリン酸化クオリティ制御の病態生理学的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高須賀俊輔、佐々木雄彦
  • 総ページ数: 246
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 東京医科歯科大学難治疾患研究所病態生理化学分野HP
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/pip/index.html
• [備考] TMDU MRI Dept. Biochemical Pathophysiology HP
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/english/pip/index.html
• [備考] 東京医科歯科大学・難治疾患研究所・病態生理化学分野
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/section/pathophysiology/pip/index.html
• [産業財産権] "新規リン脂質およびその利用ならびにリン脂質分離測 (2019)
  • 発明者名: 佐々木雄彦ほか6名
  • 権利者名: 秋田大学、JALTe LLC
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019
• [産業財産権] 新規リン脂質およびその利用ならびにリン脂質分離測 (2017)
  • 発明者名: 佐々木雄彦、中西広樹ほか
  • 権利者名: 秋田大学、Japan Lipid Technologies
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2017